Az antikoaguláns terápia javítása a warfarin metabolit profilalkotással

A coumadin (R/S-warfarin) több mint 20 millió amerikai számára általánosan felírt antikoaguláns pitvarfibrilláció, mechanikus szívbillentyűk, vénás thromboembolia és egyéb koagulopátiák kezelésére. Noha rendkívül hatékony, a warfarin-kezelés nagy kihívást jelent a szűk terápiás tartomány és a válaszreakciók egyének közötti jelentős eltérései miatt. Az optimális warfarin adagolás egy potenciálisan hosszadalmas próba és hiba folyamaton alapul, hogy optimalizálja a dózist a kívánt antikoaguláns válaszhoz, amelyet a nemzetközi normalizációs arány (INR) mér, egy protrombin teszt. Még akkor is, ha a fenntartó adagot elérik, a betegek hajlamosak a cél INR-tartományon kívüli tesztelésre, és így fennáll a vérzés (túladagolás) vagy a tromboembólia (aluladagolás) kockázata. Valójában a warfarin a kábítószerrel összefüggő súlyos nemkívánatos események és a megnövekedett egészségügyi költségek tíz leggyakoribb oka közé tartozik. A warfarin használatának fokozatos növekedése szükségessé teszi azoknak a mechanizmusoknak a jobb megértését, amelyek az antikoaguláns terápiára adott válaszok egyének közötti variabilitásának hátterében állnak. Hosszú távú célunk az, hogy azonosítsuk azokat a metabolikus biomarkereket, amelyek korrelálnak a warfarinterápiára adott klinikai válaszokkal, majd ezt a tudást felhasználva egyetlen vérvétel alapján előre jelezzük a betegek biztonságos és hatékony adagolását.

A betegek terápiás eredménye egyensúlyt teremt a warfarin adagolása és metabolizmusa között a stabil cél-INR fenntartása érdekében. Van egy kezdeti hosszadalmas titrálási szakasz, amelyben az adagolást növelik, hogy elérjék, de ne haladják meg a cél INR-tartományt. E hatás erőssége a warfarin metabolizmusától függ, amely a gyógyszer inaktiválásával ellensúlyozza a betegek adagolási hatását. A warfarin kiterjedt metabolizmuson megy keresztül, különálló enantio- és regiospecifikus metabolikus útvonalakon keresztül, és lényegében inaktív izomer metabolitok komplex sorozatát eredményezi. A warfarin klinikailag R- és S-enantiomerek egyenlő keverékeként kapható. Az S-warfarin körülbelül négyszer erősebb, mint az R-warfarin, és feltehetően uralja a terápiára adott antikoaguláns választ. A fenntartó adagolás során az R-warfarin hosszabb metabolikus felezési ideje magasabb felhalmozódási szintet eredményez a plazmában, mint az S-warfarin esetében. Az R- és S-warfarin plazmaszintjének változásai fokozhatják mindkét gyógyszerizomer véralvadásgátló hatását és a megfelelő terápiára adott válaszokat. Feltáró vizsgálatunkhoz biomarkereket fogunk azonosítani a betegek R- és S-warfarin metabolikus profiljain belül, amelyek előrejelzik a betegek klinikai kimenetelét.