Verbetering van antistollingstherapie door middel van warfarinemetabolietprofilering

Coumadin (R/S-warfarine) is een algemeen voorgeschreven antistollingsmiddel voor meer dan 20 miljoen Amerikanen voor de behandeling van atriumfibrilleren, mechanische hartkleppen, veneuze trombo-embolie en andere coagulopathieën. Hoewel zeer effectief, is de behandeling met warfarine een uitdaging vanwege een smal therapeutisch bereik en grote interindividuele variaties in respons. Een optimale dosering van warfarine is afhankelijk van een mogelijk langdurig trial-and-error-proces om de dosering te optimaliseren voor een gewenste anticoagulantia-respons zoals gemeten door de internationale normalisatieratio (INR), een protrombinetest. Zelfs wanneer een onderhoudsdosis wordt bereikt, zijn patiënten vatbaar voor testen buiten het beoogde INR-bereik en lopen ze dus het risico op bloedingen (overdosering) of trombo-embolie (onderdosering). Warfarine behoort zelfs tot de top tien van drugsgerelateerde oorzaken van ernstige bijwerkingen en hogere kosten voor gezondheidszorg. De progressieve toename van het gebruik van warfarine vereist een beter begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan interindividuele variabiliteit in reacties op antistollingstherapie. Ons langetermijndoel is om metabole biomarkers te identificeren die correleren met klinische reacties op warfarinetherapie en deze kennis vervolgens te gebruiken om veilige en effectieve dosering voor patiënten te voorspellen op basis van een enkele bloedafname.

Therapeutische resultaten voor patiënten omvatten een balans tussen de dosering van warfarine en het metabolisme ervan om een ​​stabiele doel-INR te behouden. Er is een initiële lange titratiefase waarin de dosering wordt verhoogd om een ​​INR-doelbereik te bereiken maar niet te overschrijden. De kracht van dit effect hangt af van het metabolisme van warfarine, dat het doseringseffect op patiënten tegengaat door het medicijn te inactiveren. Warfarine ondergaat een uitgebreid metabolisme via verschillende enantio- en regiospecifieke metabolische routes om een ​​complexe reeks van in wezen inactieve isomere metabolieten op te leveren. Warfarine is klinisch verkrijgbaar als een gelijk mengsel van R- en S-enantiomeren. S-Warfarine is ongeveer vier keer krachtiger dan R-warfarine en domineert vermoedelijk de antistollingsreactie op therapie. Tijdens onderhoudsdosering leidt een langere metabole halfwaardetijd van R-warfarine tot hogere accumulatieniveaus in plasma dan die waargenomen voor S-warfarine. Variaties in de plasmaspiegels van R- en S-warfarine kunnen het antistollingseffect van beide geneesmiddelisomeren en de overeenkomstige respons op therapie versterken. Voor onze verkennende studie zullen we biomarkers binnen de metabole profielen van patiënten voor R- en S-warfarine identificeren die de klinische resultaten voor de patiënten voorspellen.