Melhorando a terapia anticoagulante por meio do perfil do metabólito da varfarina

Coumadin (R/S-varfarina) é um anticoagulante comumente prescrito para mais de 20 milhões de americanos para o tratamento de fibrilação atrial, válvulas cardíacas mecânicas, tromboembolismo venoso e outras coagulopatias. Embora altamente eficaz, o tratamento com varfarina é desafiador devido a uma estreita faixa terapêutica e altas variações interindividuais na resposta. A dosagem ideal de varfarina depende de um processo potencialmente demorado de tentativa e erro para otimizar a dosagem para uma resposta anticoagulante desejada conforme medida pela razão de normalização internacional (INR), um teste de protrombina. Mesmo quando uma dose de manutenção é alcançada, os pacientes são propensos a testar fora da faixa alvo de INR e, portanto, correm o risco de hemorragia (sobredosagem) ou tromboembolismo (subdosagem). Na verdade, a varfarina está entre as dez principais causas relacionadas a medicamentos de eventos adversos graves e aumento dos custos de saúde. O aumento progressivo do uso de varfarina requer uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à variabilidade interindividual nas respostas à terapia anticoagulante. Nosso objetivo de longo prazo é identificar biomarcadores metabólicos correlacionados com as respostas clínicas à terapia com varfarina e, em seguida, utilizar esse conhecimento para prever a dosagem segura e eficaz para pacientes com base em uma única coleta de sangue.

Os resultados terapêuticos para os pacientes envolvem um equilíbrio entre a dosagem de varfarina e seu metabolismo para manter um INR alvo estável. Há um estágio inicial de titulação longo no qual a dosagem é aumentada para atingir, mas não ultrapassar, uma faixa alvo de INR. A potência desse efeito depende do metabolismo da varfarina, que neutraliza o efeito da dosagem nos pacientes inativando a droga. A varfarina sofre extenso metabolismo por meio de vias metabólicas enantioespecíficas e regioespecíficas distintas para produzir uma matriz complexa de metabólitos isoméricos essencialmente inativos. A varfarina está disponível clinicamente como uma mistura igual de enantiômeros R e S. A S-varfarina é cerca de quatro vezes mais potente que a R-varfarina e, presumivelmente, domina a resposta anticoagulante à terapia. Durante a dosagem de manutenção, uma meia-vida metabólica mais longa para a R-varfarina leva a níveis de acúmulo mais elevados no plasma do que os observados para a S-varfarina. Variações nos níveis plasmáticos de R e S-varfarina podem potencializar o efeito anticoagulante de ambos os isômeros da droga e as respostas correspondentes à terapia. Para nosso estudo exploratório, identificaremos biomarcadores nos perfis metabólicos dos pacientes para R- e S-varfarina que prevêem os resultados clínicos dos pacientes.