Förbättra antikoagulantiaterapi genom Warfarin Metabolite Profiling

Coumadin (R/S-warfarin) är ett vanligt föreskrivet antikoagulant för över 20 miljoner amerikaner för behandling av förmaksflimmer, mekaniska hjärtklaffar, venös tromboembolism och andra koagulopatier. Även om warfarinbehandlingen är mycket effektiv, är den utmanande på grund av ett snävt terapeutiskt intervall och stora interindividuella variationer i respons. Optimal warfarindosering förlitar sig på en potentiellt långvarig trial-and-error-process för att optimera dosen för ett önskat antikoagulantsvar, mätt med det internationella normaliseringsförhållandet (INR), ett protrombintest. Även när en underhållsdos har uppnåtts är patienterna benägna att testa utanför mål-INR-intervallet och löper därför risk för blödning (överdosering) eller tromboembolism (underdosering). Faktum är att warfarin är bland de tio främsta läkemedelsrelaterade orsakerna till allvarliga läkemedelsbiverkningar och ökade sjukvårdskostnader. Den progressiva ökningen av warfarinanvändning kräver en bättre förståelse av de mekanismer som ligger bakom interindividuell variation i svar på antikoagulantbehandling. Vårt långsiktiga mål är att identifiera metabola biomarkörer som korrelerar med kliniska svar på warfarinbehandling och sedan använda denna kunskap för att förutsäga säker och effektiv dosering för patienter baserat på en enda blodtagning.

Terapeutiska utfall för patienter involverar en balans mellan warfarindosering och dess metabolism för att upprätthålla ett stabilt mål INR. Det finns ett initialt långt titreringssteg där doseringen ökas för att uppnå men inte överträffa ett mål-INR-intervall. Effekten av denna effekt beror på warfarinmetabolism, vilket motverkar doseringseffekten på patienter genom att inaktivera läkemedlet. Warfarin genomgår omfattande metabolism genom distinkta enantio- och regiospecifika metaboliska vägar för att ge en komplex uppsättning väsentligen inaktiva isomera metaboliter. Warfarin är kliniskt tillgängligt som en lika blandning av R- och S-enantiomerer. S-Warfarin är ungefär fyra gånger mer potent än R-warfarin och dominerar förmodligen det antikoagulerande svaret på behandlingen. Under underhållsdosering leder en längre metabolisk halveringstid för R-warfarin till högre ackumuleringsnivåer i plasma än de som observerats för S-warfarin. Variationer i plasmanivåer av R- och S-warfarin kan förstärka den antikoagulerande effekten av båda läkemedelsisomererna och motsvarande behandlingssvar. För vår explorativa studie kommer vi att identifiera biomarkörer inom patientens metaboliska profiler för R- och S-warfarin som förutsäger kliniska resultat för patienterna.