Forbedring av antikoagulerende terapi gjennom Warfarin Metabolite Profiling

Coumadin (R/S-warfarin) er et vanlig foreskrevet antikoagulant for over 20 millioner amerikanere for behandling av atrieflimmer, mekaniske hjerteklaffer, venøs tromboemboli og andre koagulopatier. Selv om den er svært effektiv, er behandling med warfarin utfordrende på grunn av et smalt terapeutisk område og høye interindividuelle variasjoner i respons. Optimal warfarindosering er avhengig av en potensielt langvarig prøving-og-feilprosess for å optimalisere doseringen for en ønsket antikoagulantrespons målt ved det internasjonale normaliseringsforholdet (INR), en protrombintest. Selv når en vedlikeholdsdose er oppnådd, er pasienter tilbøyelige til å teste utenfor mål-INR-området, og er derfor i fare for blødning (overdosering) eller tromboemboli (underdosering). Faktisk er warfarin blant de ti mest legemiddelrelaterte årsakene til alvorlige bivirkninger og økte helsekostnader. Den progressive økningen i warfarinbruk nødvendiggjør en bedre forståelse av mekanismene som ligger til grunn for interindividuell variasjon i respons på antikoagulantbehandling. Vårt langsiktige mål er å identifisere metabolske biomarkører som korrelerer med klinisk respons på warfarinbehandling og deretter bruke denne kunnskapen til å forutsi sikker og effektiv dosering for pasienter basert på en enkelt blodprøvetaking.

Terapeutiske utfall for pasienter involverer en balanse mellom warfarindosering og metabolismen for å opprettholde en stabil mål-INR. Det er et innledende langt titreringstrinn der doseringen økes for å oppnå, men ikke overgå, et mål-INR-område. Styrken til denne effekten avhenger av warfarinmetabolismen, som motvirker doseringseffekten på pasienter ved å inaktivere stoffet. Warfarin gjennomgår omfattende metabolisme gjennom distinkte enantio- og regiospesifikke metabolske veier for å gi et komplekst utvalg av hovedsakelig inaktive isomere metabolitter. Warfarin er klinisk tilgjengelig som en lik blanding av R- og S-enantiomerer. S-Warfarin er omtrent fire ganger mer potent enn R-warfarin, og dominerer antagelig den antikoagulerende responsen på terapi. Under vedlikeholdsdosering fører en lengre metabolsk halveringstid for R-warfarin til høyere akkumuleringsnivåer i plasma enn de som er observert for S-warfarin. Variasjoner i R- og S-warfarin plasmanivåer kan potensere den antikoagulerende effekten av begge medikamentisomerer og den tilsvarende responsen på terapi. For vår utforskende studie vil vi identifisere biomarkører innenfor pasientens metabolske profiler for R- og S-warfarin som forutsier kliniske utfall for pasientene.