Forbedring af antikoagulerende terapi gennem Warfarin Metabolite Profiling

Coumadin (R/S-warfarin) er et almindeligt ordineret antikoagulant til over 20 millioner amerikanere til behandling af atrieflimren, mekaniske hjerteklapper, venøs tromboemboli og andre koagulopatier. Selvom behandlingen med warfarin er meget effektiv, er den udfordrende på grund af et snævert terapeutisk område og høje inter-individuelle variationer i respons. Optimal warfarin-dosis er afhængig af en potentielt langvarig trial-and-error-proces for at optimere doseringen til et ønsket antikoagulantrespons målt ved det internationale normaliseringsforhold (INR), en protrombintest. Selv når en vedligeholdelsesdosis er opnået, er patienterne tilbøjelige til at teste uden for mål-INR-området og er derfor i risiko for blødning (overdosering) eller tromboemboli (underdosering). Faktisk er warfarin blandt de ti bedste lægemiddelrelaterede årsager til alvorlige bivirkninger og øgede sundhedsomkostninger. Den progressive stigning i warfarinbrug nødvendiggør en bedre forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for inter-individuel variabilitet i respons på antikoagulantbehandling. Vores langsigtede mål er at identificere metaboliske biomarkører, der korrelerer med kliniske responser på warfarinbehandling og derefter bruge denne viden til at forudsige sikker og effektiv dosering til patienter baseret på en enkelt blodprøvetagning.

Terapeutiske resultater for patienter involverer en balance mellem warfarin-dosering og dets metabolisme for at opretholde en stabil mål-INR. Der er et indledende langvarigt titreringstrin, hvor doseringen øges for at opnå, men ikke overgå, et mål-INR-interval. Styrken af ​​denne effekt afhænger af warfarin-metabolismen, som modvirker doseringseffekten på patienter ved at inaktivere lægemidlet. Warfarin gennemgår omfattende metabolisme gennem forskellige enantio- og regio-specifikke metaboliske veje for at give en kompleks række af i det væsentlige inaktive isomere metabolitter. Warfarin er klinisk tilgængelig som en lige blanding af R- og S-enantiomerer. S-Warfarin er omkring fire gange mere potent end R-warfarin og dominerer formentlig det antikoagulerende respons på behandlingen. Under vedligeholdelsesdosering fører en længere metabolisk halveringstid for R-warfarin til højere akkumuleringsniveauer i plasma end de observerede for S-warfarin. Variationer i R- og S-warfarin plasmaniveauer kan forstærke den antikoagulerende virkning af både lægemiddelisomerer og de tilsvarende responser på terapi. Til vores eksplorative undersøgelse vil vi identificere biomarkører inden for patientens metaboliske profiler for R- og S-warfarin, der forudsiger kliniske resultater for patienterne.