Miglioramento della terapia anticoagulante attraverso la profilazione del metabolita del warfarin

Coumadin (R/S-warfarin) è un anticoagulante comunemente prescritto a oltre 20 milioni di americani per il trattamento della fibrillazione atriale, valvole cardiache meccaniche, tromboembolia venosa e altre coagulopatie. Sebbene altamente efficace, il trattamento con warfarin è impegnativo a causa di un ristretto intervallo terapeutico e di elevate variazioni interindividuali nella risposta. Il dosaggio ottimale di warfarin si basa su un processo di tentativi ed errori potenzialmente lungo per ottimizzare il dosaggio per una risposta anticoagulante desiderata misurata dal rapporto internazionale di normalizzazione (INR), un test della protrombina. Anche quando viene raggiunta una dose di mantenimento, i pazienti sono inclini a test al di fuori dell'intervallo INR target e quindi sono a rischio di emorragia (sovradosaggio) o tromboembolia (sottodosaggio). In effetti, il warfarin è tra le prime dieci cause correlate al farmaco di gravi eventi avversi da farmaci e aumento dei costi sanitari. Il progressivo aumento dell'uso di warfarin richiede una migliore comprensione dei meccanismi alla base della variabilità interindividuale nelle risposte alla terapia anticoagulante. Il nostro obiettivo a lungo termine è identificare i biomarcatori metabolici correlati alle risposte cliniche alla terapia con warfarin e quindi utilizzare questa conoscenza per prevedere un dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti sulla base di un singolo prelievo di sangue.

Gli esiti terapeutici per i pazienti comportano un equilibrio tra il dosaggio di warfarin e il suo metabolismo per mantenere un INR target stabile. C'è una lunga fase iniziale di titolazione in cui il dosaggio viene aumentato per raggiungere ma non superare un intervallo INR target. La potenza di questo effetto dipende dal metabolismo del warfarin, che contrasta l'effetto del dosaggio sui pazienti inattivando il farmaco. Il warfarin subisce un vasto metabolismo attraverso distinte vie metaboliche enantio- e regio-specifiche per produrre una complessa gamma di metaboliti isomerici essenzialmente inattivi. Il warfarin è clinicamente disponibile come miscela uguale di enantiomeri R e S. L'S-warfarin è circa quattro volte più potente dell'R-warfarin e presumibilmente domina la risposta anticoagulante alla terapia. Durante il dosaggio di mantenimento, un'emivita metabolica più lunga per R-warfarin porta a livelli di accumulo nel plasma più elevati rispetto a quelli osservati per S-warfarin. Le variazioni dei livelli plasmatici di R- e S-warfarin possono potenziare l'effetto anticoagulante di entrambi gli isomeri del farmaco e le corrispondenti risposte alla terapia. Per il nostro studio esplorativo, identificheremo i biomarcatori all'interno dei profili metabolici dei pazienti per R e S-warfarin che predicono gli esiti clinici per i pazienti.