Poprawa terapii antykoagulacyjnej poprzez profilowanie metabolitów warfaryny

Kumadyna (R/S-warfaryna) jest powszechnie przepisywanym antykoagulantem ponad 20 milionom Amerykanów w leczeniu migotania przedsionków, mechanicznych zastawek serca, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i innych koagulopatii. Chociaż leczenie warfaryną jest bardzo skuteczne, stanowi wyzwanie ze względu na wąski zakres terapeutyczny i duże różnice międzyosobnicze w odpowiedzi. Optymalne dawkowanie warfaryny opiera się na potencjalnie długim procesie prób i błędów w celu zoptymalizowania dawkowania w celu uzyskania pożądanej odpowiedzi przeciwzakrzepowej, mierzonej za pomocą międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR), testu protrombiny. Nawet po osiągnięciu dawki podtrzymującej pacjenci są skłonni do wykonywania badań poza docelowym zakresem INR, a zatem są narażeni na ryzyko krwotoku (przedawkowanie) lub choroby zakrzepowo-zatorowej (przedawkowanie zbyt małej dawki). W rzeczywistości warfaryna znajduje się w pierwszej dziesiątce związanych z narkotykami przyczyn poważnych działań niepożądanych związanych z lekami i zwiększonych kosztów opieki zdrowotnej. Postępujący wzrost stosowania warfaryny wymaga lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zmienności międzyosobniczej odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe. Naszym długoterminowym celem jest identyfikacja biomarkerów metabolicznych korelujących z odpowiedziami klinicznymi na leczenie warfaryną, a następnie wykorzystanie tej wiedzy do przewidywania bezpiecznego i skutecznego dawkowania dla pacjentów na podstawie pojedynczego pobrania krwi.

Wyniki terapeutyczne dla pacjentów obejmują równowagę między dawkowaniem warfaryny a jej metabolizmem w celu utrzymania stabilnego docelowego INR. Istnieje początkowy długotrwały etap miareczkowania, w którym dawkowanie zwiększa się, aby osiągnąć docelowy zakres INR, ale go nie przekroczyć. Siła tego efektu zależy od metabolizmu warfaryny, który przeciwdziała efektowi dawkowania u pacjentów poprzez inaktywację leku. Warfaryna jest w znacznym stopniu metabolizowana poprzez różne szlaki metaboliczne swoiste dla enancjomerów i regionów, dając złożony zestaw zasadniczo nieaktywnych izomerycznych metabolitów. Warfaryna jest dostępna klinicznie w postaci równej mieszaniny enancjomerów R i S. S-warfaryna jest około cztery razy silniejsza niż R-warfaryna i przypuszczalnie dominuje w antykoagulacyjnej odpowiedzi na terapię. Podczas dawkowania podtrzymującego dłuższy metaboliczny okres półtrwania R-warfaryny prowadzi do wyższych poziomów akumulacji w osoczu niż te obserwowane w przypadku S-warfaryny. Wahania stężeń R- i S-warfaryny w osoczu mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe obu izomerów leku i odpowiadającą im odpowiedź na leczenie. W naszym badaniu eksploracyjnym zidentyfikujemy biomarkery w profilach metabolicznych pacjentów dla R- i S-warfaryny, które przewidują wyniki kliniczne dla pacjentów.