膵島自家移植におけるレパリキシンの有効性と安全性

プラセボコンパレーター：プラセボ

生理的解決策

薬：プラセボ

生理液を0.25mL/kg/時間で投与

実験的：レパリキシン

活性化合物を静脈内（IV）注入するための溶液

薬：レパリキシン

静脈内（IV）注入用の溶液。 2.772 mg/kg 体重/時間、0.25 mL/kg/時間で投与

他の名前：

• DF1681Y

膵島自己移植（IAT）後、移植後365±14日の時点でインスリン非依存性であった患者の割合。

インスリン非依存性とは、適切な血糖コントロールを行い、連続 14 日以上外因性インスリンを摂取する必要がないこととして定義されます。次のように定義されます。

• 糖化ヘモグロビン (HbA1c) レベルが 6.5% 未満。
• 過去 1 週間に 3 回以上指を刺したときの空腹時血糖値が 126 mg/dL を超えない（毎日 1 回以上の測定に基づく。
• 過去 1 週間に 4 回以上、食後 2 時間の血糖値が 180 mg/dL を超えないこと（1 日最低 1 回の測定に基づく）。
• 実験室空腹時血糖値が非糖尿病範囲（<126 mg/dL）であること。

移植後75±14日目の血清Cペプチドレベルの曲線下面積（AUC）

血清 C ペプチド レベルの AUC は、MMTT の最初の 4 時間で計算され、膵島当量 (IEQ)/kg の数で正規化されます。

移植後 365±14 日目の血清 C ペプチドレベルの曲線下面積 (AUC)

血清 C ペプチド レベルの AUC は、混合食事負荷試験 (MMTT) の最初の 4 時間で計算され、膵島当量 (IEQ)/kg の数で正規化されます。

移植後 75±14 日目の平均 1 日インスリン必要量

毎日のインスリンは IU/kg として報告され、摂取量は前週の平均値となります。

移植後 365±14 日目の平均 1 日インスリン必要量

毎日のインスリンは IU/kg として報告され、摂取量は前週の平均値となります。

移植後 75±14 日目の混合食事耐性検査 (MMTT) に由来する基礎血糖値から 240 分の血糖値までの時間経過

この結果のデータは、「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

このパラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• 基礎的な; N=43; 48 (基礎とは、食事の-20～0分前の間に2つの基礎サンプルを別々に採取し、続いて食事後240分までのサンプルを採取したものである)。
• 15分; N=42; 46
• 30分; N=40; 46
• 60分。 N=40; 46
• 90分。 N=40; 46
• 120分。 N=41; 46
• 180分。 N=40; 46
• 240分。 N=39; 44

移植後 365±14 日目の混合食事耐性検査 (MMTT) に由来する基礎血糖値から 240 分血糖値までの時間経過

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

このパラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• 基礎的な; N=34; 42 (基礎とは、食事の-20～0分前の間に2つの基礎サンプルを別々に採取し、続いて食事後240分までのサンプルを採取したものである)。
• 15分; N=34; 41
• 30分; N=34; 41
• 60分。 N=34; 41
• 90分。 N=34; 41
• 120分; N=34; 41
• 180分。 N=33; 41
• 240分。 N=33; 41

移植後 75±14 日目の混合食事耐性試験 (MMTT) に由来する基礎値から 240 分の C ペプチドまでの時間経過

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

このパラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• 基礎的な; N=44; 48 (基礎とは、食事の-20～0分前の間に2つの基礎サンプルを別々に採取し、続いて食事後240分までのサンプルを採取したものである)。
• 15分; N=43; 47
• 30分; N=41; 47
• 60分。 N=42; 47
• 90分。 N=42; 47
• 120分; N=42; 47
• 180分。 N=41; 47
• 240分。 N=40; 44

移植後 365±14 日目の混合食事耐性試験 (MMTT) に由来する基礎から 240 分の C ペプチドまでの時間経過

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

このパラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• 基礎的な; N=33; 41 (基礎とは、食事の -20 ～ 0 分前の間に 2 つの基礎サンプルを別々に採取し、続いて食事後 240 分までのサンプルを採取したものです)。
• 15分; N=34; 41
• 30分; N=34; 41
• 60分。 N=33; 41
• 90分。 N=34; 41
• 120分; N=34; 41
• 180分。 N=33; 40
• 240分。 N=33; 41

移植後 75±14 日目の混合食事耐性検査 (MMTT) から得られる基礎インスリンから 240 分のインスリンまでの時間経過

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

このパラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• 基礎的な; N=43; 48 (基礎とは、食事の-20～0分前の間に2つの基礎サンプルを別々に採取し、続いて食事後240分までのサンプルを採取したものである)。
• 15分; N=43; 47
• 30分; N=41; 47
• 60分。 N=41; 47
• 90分。 N=41; 47
• 120分; N=42; 47
• 180分。 N=41; 47
• 240分。 N=40; 44

移植後 365±14 日目の混合食事耐性検査 (MMTT) から得られる基礎インスリンから 240 分のインスリンまでの時間経過

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

このパラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• 基礎的な; N=34; 41 (基礎とは: 食事の-20～0分前の間に2つの基礎サンプルを別々に採取し、続いて食事後240分までのサンプルを採取)
• 15分; N=34; 41
• 30分; N=34; 41
• 60分。 N=34; 41
• 90分。 N=34; 41
• 120分; N=34; 41
• 180分。 N=33; 41
• 240分。 N=33; 40

移植後75±14日目のβ細胞機能

この変数は、β スコア (膵島移植後の β 細胞機能の評価) によって評価されます。 合計スコアは、以下のそれぞれに 0 ～ 2 ポイントを与える 0 ～ 8 のスコアリング システム (高いほど良い結果) で計算されます。

• 空腹時血漿グルコース、
• HbA1c、
• 刺激されたCペプチド
• インスリン必要量のサブスケール。 合計スコアが高いほど、結果が良くなります。
• 空腹時（または朝食前）血漿グルコース（mg/dL）：≤99、スコア2。 100-124、スコア 1。 ≥ 125、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良くなります)
• HbA1c (%): ≤6.1、スコア 2; 6.2～6.9、 スコア 1; ≥ 7.0、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良好です)
• 1 日平均 (前週) インスリン (IU/kg/日): ---、スコア 2; 0.01～0.24、 スコア 1; ≥ 0.25、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良好です)
• 刺激された C ペプチド (ng/mL): ≥ 0.9、スコア 2; 0.3～0.89、 スコア 1; ≤0.3、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良くなります)

移植後365±14日目のβ細胞機能

この変数は、β スコア (膵島移植後の β 細胞機能の評価) によって評価されます。 合計スコアは、グルコース、HbA1c、刺激された C ペプチド、およびインスリン必要量の下位尺度に対してそれぞれ 0 ～ 2 点を与える 0 ～ 8 得点システム (高いほど良い結果) で計算されます。

合計スコアが高いほど、結果は良くなります。

• 空腹時（または朝食前）血漿グルコース（mg/dL）：≤99、スコア2。 100-124、スコア 1。 ≥ 125、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良くなります)
• HbA1c (%): ≤6.1、スコア 2; 6.2～6.9、 スコア 1; ≥ 7.0、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良好です)
• 1 日平均 (前週) インスリン (IU/kg/日): ---、スコア 2; 0.01～0.24、 スコア 1; ≥ 0.25、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良好です)
• 刺激された C ペプチド (ng/mL): ≥ 0.9、スコア 2; 0.3～0.89、 スコア 1; ≤0.3、スコア 0 (サブスコアが高いほど、結果は良くなります)

移植後365±14日目のHbA1cが6.5%未満の患者の割合

移植後 365±14 日目の糖化ヘモグロビン (HbA1c) が 6.5% 未満の患者の割合。

移植後75±14日目から365±14日目までの重度の低血糖事象の累積数

重度の低血糖事象は、「記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、異常な覚醒困難、発作の疑い、けいれん、意識喪失、または視覚症状」のいずれかの症状を伴う事象として定義されます。被験者は自分で治療することができず、血糖値が54mg/dL未満であるか、経口炭水化物の静脈内投与後の速やかな回復に関連していた。 グルコースまたはグルカゴンの投与。

移植後365±14日目のHbA1cが6.5%未満で、かつ移植後75±14日目から365±14日目まで重篤な低血糖事象がなかった患者の割合

移植後365±14日目のHbA1cが6.5%未満で、かつ移植後75±14日目から365±14日目まで重度の低血糖事象がなかった患者の割合。重度の低血糖事象は、次のいずれかを伴う事象として定義される。以下の症状：「記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、異常な覚醒困難、発作の疑い、けいれん、意識喪失、または視覚症状」。対象者が自分で治療することができず、関連するもの。血糖値が 54mg/dL 未満であるか、経口炭水化物投与後に速やかに回復する場合、静脈内投与により回復します。 グルコースまたはグルカゴンの投与。

研究全体にわたる有害事象および重篤な有害事象の発生率と重症度

治療により緊急に発生した有害事象（TEAE、重篤および非重篤）を有する患者の割合、および重篤なTEAEを有する患者の割合を重症度別に示します。

特定の臓器クラスまたは優先用語内で複数のイベントを起こした患者は、そのシステム臓器クラスまたは優先用語内の最も重篤なイベントのカテゴリーでのみカウントされました。

重篤な AE は、いかなる用量においても、次のような望ましくない医学的出来事として定義されました。

• 死亡に至った
• 生命を脅かすものであった（つまり、イベント発生時に患者は死亡の危険にさらされていた）
• 入院が必要な場合、または既存の入院の延長がある場合
• 持続的または重大な障害/無能力をもたらした
• 先天異常/先天異常であった
• 適切な医学的判断に基づいて、患者を危険にさらす可能性があり、上記の結果のいずれかを防ぐために医療または外科的介入が必要となる可能性がある重要な医療出来事であった

移植後75±14日目のプレアルブミンレベルに基づく、以下の栄養失調リスクレベル（予後不良、重大なリスク、リスクの増加、正常）のいずれかに該当する患者の割合

栄養失調のリスクレベルは次のように定義されます。

• 予後不良 = プレアルブミン値 <5.0 mg/dL
• 重大なリスク = プレアルブミンレベル 5.0 ～ 10.9 mg/dL
• リスクの増加 = プレアルブミンレベル 11.0 ～ 15.0 mg/dL
• 正常 = プレアルブミンレベル > 15.0 (最大 35.0) mg/dL

移植後365±14日目のプレアルブミンレベルに基づく、以下の栄養失調リスクレベル（予後不良、重大なリスク、リスクの増加、正常）のいずれかに該当する患者の割合

栄養失調のリスクレベルは次のように定義されます。

• 予後不良 = プレアルブミン値 <5.0 mg/dL
• 重大なリスク = プレアルブミンレベル 5.0 ～ 10.9 mg/dL
• リスクの増加 = プレアルブミンレベル 11.0 ～ 15.0 mg/dL
• 正常 = プレアルブミンレベル > 15.0 (最大 35.0) mg/dL

移植後75±14日における脂肪便の重症度別の患者の割合

脂肪便の重症度レベル（75±14日目および365±14日目までの4週間に評価）は、次のように定義されます。

• 脂肪便はない。
• 週に数回の脂肪便。
• 毎日脂肪便。
• 便失禁。

移植後 365±14 日目における脂肪便の重症度別の患者の割合

脂肪便の重症度レベル（75±14日目および365±14日目までの4週間に評価）は、次のように定義されます。

• 脂肪便はない。
• 週に数回の脂肪便。
• 毎日脂肪便。
• 便失禁。

移植後75±14日目から365±14日目までに記録された無症候性低血糖の累積エピソード数

次の定義が適用されます。

- 無症候性低血糖 = 低血糖の典型的な症状を伴わないが、測定された血漿グルコース濃度が 70 mg/dL 未満の事象。

移植後75±14日目から365±14日目までに記録された症候性低血糖の累積エピソード数

次の定義が適用されます。

- 文書化された症候性低血糖 = 低血糖の典型的な症状が測定された血漿グルコース濃度 <70mg/dL を伴う事象。

糖尿病性ケトアシドーシス関連イベントの累計数

糖尿病性ケトアシドーシスイベントは、以下の存在として定義されます。

• 高血糖（血糖値 > 200 mg/dL）;
• pH < 7.3 または HCO3 < 15;
• 血清または尿中のケトン体陽性。

移植後 75 日目のピーク C-ペプチド

ピーク C ペプチド (C-P) は、1 型糖尿病の既知の予測因子です。

移植後 365 日目のピーク C-ペプチド

ピーク C ペプチド (C-P) は、1 型糖尿病の既知の予測因子です。

移植後 75 日目の C ペプチドのピークまでの時間

ピーク値までの時間（分）は、記録されたピーク値の時間（24 時間制の HH:MM）から混合食事の終了時間（24 時間制の HH:MM）を引いたものとして計算されました。混合食負荷試験症例報告フォームに記載されています。

移植後 365 日目の C ペプチドのピークまでの時間

ピーク値までの時間（分単位）は、記録されているピーク値の時間（24 時間制の HH:MM）から混合食事の終了時間（24 時間制の HH:MM）を引いたものとして計算されます。混合食事耐性テストCRF。

移植後のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のベースラインからの変化

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

この安全性パラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• ベースライン; N=50; 52
• 移植後 2 日目。 N=49; 51
• 移植後3日目。 N=47; 50
• 移植後7日目。 N=47; 50
• 移植後 75 日目。 N=44; 47

移植後のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）のベースラインからの変化

データは「すべての時点におけるモデル推定値」として報告されます。

この安全性パラメーターは、レパリキシンとプラセボのそれぞれについて、以下の患者数について以下の時点で評価されました。

• ベースライン; N=50; 52
• 移植後 2 日目。 N=49; 51
• 移植後3日目。 N=47; 50
• 移植後7日目。 N=47; 50
• 移植後 75 日目。 N=44; 47

治験薬に関連した治療上の緊急有害事象の数

治験薬に関連する可能性が高い、おそらく、および非常に高い可能性がある、治療により出現した有害事象は、「副作用」（ADR）と呼ばれます。

副作用とは、投与された医薬品と因果関係がある、患者または臨床研究患者における望ましくない医学的出来事として定義されます。

治験薬に関連する重篤な治療上の緊急有害事象の数

治験薬に関連する重篤な治療で出現した有害事象（おそらく、おそらく、そして可能性が非常に高い）は、重篤な「副作用」と呼ばれます。

重篤な副作用とは、投与された医薬品との因果関係を伴う、あらゆる用量における望ましくない医学的出来事として定義されます。

• 死亡に至った
• 生命を脅かすものであった（つまり、イベント発生時に患者は死亡の危険にさらされていた。これは、より重篤な場合に死亡を引き起こした可能性があると仮定されるイベントを指すものではない）。
• 必要な患者の入院または既存の入院の延長
• 持続的または重大な障害/無能力をもたらした
• 適切な医学的判断に基づいて、患者を危険にさらす可能性があり、上記の結果のいずれかを防ぐために医療または外科的介入が必要となる可能性がある重要な医療出来事であった