Účinnost a bezpečnost Reparixinu při autotransplantaci pankreatických ostrůvků

Komparátor placeba: Placebo

Fyziologické řešení

Lék: Placebo

Fyziologický roztok podávaný rychlostí 0,25 ml/kg/hod

Experimentální: Reparixin

Roztok pro intravenózní (IV) infuzi s účinnou látkou

Lék: Reparixin

Roztok pro intravenózní (IV) infuzi; 2,772 mg/kg tělesné hmotnosti/hod podávaných v dávce 0,25 ml/kg/hod

Ostatní jména:

• DF1681Y

Procento pacientů, kteří byli po autotransplantaci ostrůvků (IAT) nezávislí na inzulínu v den 365 ± 14 dní po transplantaci.

Nezávislost na inzulínu je definována jako osvobození od potřeby užívat exogenní inzulín po dobu 14 nebo více po sobě jdoucích dnů s adekvátní kontrolou glykémie, jak je definováno:

• hladina glykovaného hemoglobinu (HbA1c) < 6,5 %;
• glykémie z prstu nalačno nepřesahující 126 mg/dl více než třikrát za poslední týden (na základě minimálně jednoho denního měření);
• 2 hodiny postprandiální glykémie nepřesahující 180 mg/dl více než čtyřikrát za poslední týden (na základě minimálně jednoho denního měření);
• laboratorní glykémie nalačno v nediabetickém rozmezí (<126 mg/dl).

Plocha pod křivkou (AUC) pro hladinu C-peptidu v séru v den 75 ± 14 po transplantaci

AUC pro hladinu C-peptidu v séru se vypočítá během prvních 4 hodin MMTT, normalizuje se počtem ekvivalentů ostrůvků (IEQ)/kg

Plocha pod křivkou (AUC) pro hladinu C-peptidu v séru v den 365 ± 14 po transplantaci

AUC pro hladinu C-peptidu v séru se vypočítá během prvních 4 hodin testu tolerance smíšeného jídla (MMTT), normalizovaného počtem ekvivalentů ostrůvků (IEQ)/kg

Průměrné denní potřeby inzulínu v den 75±14 po transplantaci

Denní inzulin se uvádí jako IU/kg a příjem jako průměr za předchozí týden.

Průměrné denní potřeby inzulínu v den 365±14 po transplantaci

Denní inzulin se uvádí jako IU/kg a příjem jako průměr za předchozí týden.

Časový průběh od bazální do 240 minut glukózy odvozené z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) v den 75 ± 14 po transplantaci

Údaje tohoto výsledku jsou hlášeny jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tento parametr byl hodnocen v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• bazální; N=43; 48 (Basal je: 2 bazální vzorky odebrané odděleně mezi -20 až 0 minut před jídlem následované vzorky 240 minut po jídle).
• 15 min; N=42; 46
• 30 min; N=40; 46
• 60 min; N=40; 46
• 90 min; N=40; 46
• 120 min; N=41; 46
• 180 min; N=40; 46
• 240 min; N=39; 44

Časový průběh od bazální do 240 minut glukózy odvozené z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) v den 365 ± 14 po transplantaci

Údaje jsou vykazovány jako „modelové odhady ve všech časových bodech“

Tyto parametry byly hodnoceny v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• bazální; N=34; 42 (Basal je: 2 bazální vzorky odebrané odděleně mezi -20 až 0 minut před jídlem následované vzorky 240 minut po jídle).
• 15 min; N=34; 41
• 30 min; N=34; 41
• 60 min; N=34; 41
• 90 min; N=34; 41
• 120 min; N=34; 41
• 180 min; N=33; 41
• 240 min; N=33; 41

Časový průběh od bazální do 240 minut C-peptidu odvozeného z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) v den 75 ± 14 po transplantaci

Údaje jsou vykazovány jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tyto parametry byly hodnoceny v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• bazální; N=44; 48 (Basal je: 2 bazální vzorky odebrané odděleně mezi -20 až 0 minut před jídlem následované vzorky 240 minut po jídle).
• 15 min; N=43; 47
• 30 min; N=41; 47
• 60 min; N=42; 47
• 90 min; N=42; 47
• 120 min; N=42; 47
• 180 min; N=41; 47
• 240 min; N=40; 44

Časový průběh od bazální do 240 minut C-peptidu odvozeného z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) v den 365 ± 14 po transplantaci

Údaje jsou vykazovány jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tyto parametry byly hodnoceny v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• bazální; N=33; 41 (Basal je: 2 bazální vzorky odebrané odděleně mezi -20 až 0 minut před jídlem následované vzorky 240 minut po jídle).
• 15 min; N=34; 41
• 30 min; N=34; 41
• 60 min; N=33; 41
• 90 min; N=34; 41
• 120 min; N=34; 41
• 180 min; N=33; 40
• 240 min; N=33; 41

Časový průběh od bazálu do 240 minut inzulínu odvozeného z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) v den 75 ± 14 po transplantaci

Údaje jsou vykazovány jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tento parametr byl hodnocen v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• bazální; N=43; 48 (Basal je: 2 bazální vzorky odebrané odděleně mezi -20 až 0 minut před jídlem následované vzorky 240 minut po jídle).
• 15 min; N=43; 47
• 30 min; N=41; 47
• 60 min; N=41; 47
• 90 min; N=41; 47
• 120 min; N=42; 47
• 180 min; N=41; 47
• 240 min; N=40; 44

Časový průběh od bazálu do 240 minut inzulínu odvozeného z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) v den 365 ± 14 po transplantaci

Údaje jsou vykazovány jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tento parametr byl hodnocen v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• bazální; N=34; 41 (Bazální je: 2 bazální vzorky odebrané odděleně mezi -20 až 0 minut před jídlem následované vzorky až 240 minut po jídle)
• 15 min; N=34; 41
• 30 min; N=34; 41
• 60 min; N=34; 41
• 90 min; N=34; 41
• 120 min; N=34; 41
• 180 min; N=33; 41
• 240 min; N=33; 40

Funkce β-buněk v den 75±14 po transplantaci

Tato proměnná je hodnocena pomocí β-skóre (hodnocení funkce β-buněk po transplantaci ostrůvků). Celkové skóre se počítá na základě bodovacího systému 0-8 (vyšší je lepší výsledek), který dává každému 0-2 body za:

• plazmatická glukóza nalačno,
• HbA1c,
• stimulovaný C-peptid
• subškály potřeby inzulínu. Čím vyšší je celkové skóre, tím lepší je výsledek.
• Nalačno (nebo před snídaní) glukóza v plazmě (mg/dl): ≤99, skóre 2; 100-124, skóre 1; ≥ 125, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)
• HbA1c (%): < 6,1, skóre 2; 6,2–6,9, skóre 1; ≥ 7,0, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)
• Denní průměr (předchozí týden) inzulín (IU/kg/den): ---, skóre 2; 0,01–0,24, skóre 1; ≥ 0,25, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)
• Stimulovaný C-peptid (ng/ml): > 0,9, skóre 2; 0,3–0,89, skóre 1; ≤0,3, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)

Funkce β-buněk v den 365±14 po transplantaci

Tato proměnná je hodnocena pomocí β-skóre (hodnocení funkce β-buněk po transplantaci ostrůvků). Celkové skóre se vypočítá na bodovacím systému 0-8 (vyšší je lepší výsledek), který dává 0-2 body pro každou subškálu glukózy, HbA1c, stimulovaného C-peptidu a inzulínu.

Čím vyšší je celkové skóre, tím lepší je výsledek.

• Nalačno (nebo před snídaní) glukóza v plazmě (mg/dl): ≤99, skóre 2; 100-124, skóre 1; ≥ 125, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)
• HbA1c (%): < 6,1, skóre 2; 6,2–6,9, skóre 1; ≥ 7,0, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)
• Denní průměr (předchozí týden) inzulín (IU/kg/den): ---, skóre 2; 0,01–0,24, skóre 1; ≥ 0,25, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)
• Stimulovaný C-peptid (ng/ml): > 0,9, skóre 2; 0,3–0,89, skóre 1; ≤0,3, skóre 0 (čím vyšší dílčí skóre, tím lepší výsledek)

Podíl pacientů s HbA1c <6,5 % v den 365±14 po transplantaci

Procento pacientů s glykovaným hemoglobinem (HbA1c) < 6,5 % v den 365±14 po transplantaci.

Kumulativní počet těžkých hypoglykemických příhod ode dne 75±14 do dne 365±14 po transplantaci

Těžká hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda s jedním z následujících příznaků: „ztráta paměti, zmatenost, nekontrolovatelné chování, iracionální chování, neobvyklé potíže s probuzením, podezření na záchvat, záchvat, ztráta vědomí nebo zrakové příznaky“, kdy subjekt nebyl schopen se sám léčit a který byl spojen buď s hladinou glukózy v krvi <54 mg/dl, nebo s rychlým zotavením po perorálním podání sacharidů, i.v. podávání glukózy nebo glukagonu.

Podíl pacientů s HbA1c <6,5 % v den 365±14 po transplantaci A bez závažných hypoglykemických příhod ode dne 75±14 do dne 365±14 po transplantaci včetně

Procento pacientů s HbA1c <6,5 % v den 365±14 po transplantaci A bez závažných hypoglykemických příhod ode dne 75±14 do dne 365±14 po transplantaci včetně. Těžká hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda s jedním z následující příznaky: „ztráta paměti, zmatenost, nekontrolovatelné chování, iracionální chování, neobvyklé potíže s probuzením, podezření na záchvat, záchvat, ztráta vědomí nebo zrakové příznaky“, kdy se subjekt nebyl schopen sám léčit a které byly spojeny buď s hladinou glukózy v krvi < 54 mg/dl nebo rychlým zotavením po perorálním podání sacharidů, i.v. podávání glukózy nebo glukagonu.

Výskyt a závažnost nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod v průběhu studie

Uvádí se procento pacientů s jakýmikoli nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TEAE, závažné a nezávažné) a se závažným TEAE podle závažnosti.

Pacienti s více příhodami v rámci určité třídy orgánových systémů nebo preferovaného termínu byli započítáni pouze do kategorie jejich nejzávažnější příhody v rámci dané třídy orgánových systémů nebo preferovaného termínu.

Závažná AE byla definována jako jakákoliv nežádoucí lékařská událost, která při jakékoli dávce:

• Výsledkem byla smrt
• Byl život ohrožující (tj. pacient byl v době události v ohrožení života)
• Nutná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
• Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost
• Byla to vrozená anomálie/vrozená vada
• Byla to důležitá lékařská událost, která na základě příslušného lékařského úsudku mohla ohrozit pacienta a mohla vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok, aby se předešlo jednomu z výše uvedených následků

Podíl pacientů spadajících do jedné z následujících úrovní rizika podvýživy (špatná prognóza, významné riziko, zvýšené riziko, normální) podle hladiny prealbuminu v den 75 ± 14 po transplantaci

Úrovně rizika podvýživy jsou definovány jako:

• Špatná prognóza = hladina prealbuminu <5,0 mg/dl
• Významné riziko = předalbuminová hladina 5,0 až 10,9 mg/dl
• Zvýšené riziko = předalbuminová hladina 11,0 až 15,0 mg/dl
• Normální = hladina prealbuminu > 15,0 (až 35,0) mg/dl

Podíl pacientů spadajících do jedné z následujících úrovní rizika podvýživy (špatná prognóza, významné riziko, zvýšené riziko, normální) podle hladiny prealbuminu v den 365 ± 14 po transplantaci

Úrovně rizika podvýživy jsou definovány jako:

• Špatná prognóza = hladina prealbuminu <5,0 mg/dl
• Významné riziko = předalbuminová hladina 5,0 až 10,9 mg/dl
• Zvýšené riziko = předalbuminová hladina 11,0 až 15,0 mg/dl
• Normální = hladina prealbuminu > 15,0 (až 35,0) mg/dl

Podíl pacientů podle závažnosti steatorey v den 75±14 po transplantaci

Úrovně závažnosti steatorey (vyhodnocené během 4 týdnů před dnem 75±14 a 365±14) jsou definovány jako:

• Žádná steatorea;
• Steatorrhea několikrát týdně;
• Steatorrhea denně;
• Inkontinence stolice.

Podíl pacientů podle závažnosti steatorey v den 365±14 po transplantaci

Úrovně závažnosti steatorey (vyhodnocené během 4 týdnů před dnem 75±14 a 365±14) jsou definovány jako:

• Žádná steatorea;
• Steatorrhea několikrát týdně;
• Steatorrhea denně;
• Inkontinence stolice.

Kumulativní počet epizod dokumentované asymptomatické hypoglykémie ode dne 75±14 do dne 365±14 po transplantaci

Platí následující definice:

- Asymptomatická hypoglykémie = příhoda neprovázená typickými příznaky hypoglykémie, ale s naměřenou koncentrací glukózy v plazmě <70 mg/dl.

Kumulativní počet epizod zdokumentované symptomatické hypoglykémie ode dne 75±14 do dne 365±14 po transplantaci

Platí následující definice:

- Dokumentovaná symptomatická hypoglykémie = událost, během které jsou typické příznaky hypoglykémie doprovázeny naměřenou koncentrací glukózy v plazmě <70 mg/dl.

Kumulativní počet příhod souvisejících s diabetickou ketoacidózou

Diabetická ketoacidóza je definována jako přítomnost:

• hyperglykémie (glukóza v krvi >200 mg/dl);
• pH <7,3 nebo HC03 <15;
• ketony pozitivní v séru nebo moči.

Vrchol C-peptidu v den 75 po transplantaci

Vrchol C-peptidu (C-P) je známým prediktorem diabetu 1. typu.

Vrchol C-peptidu v den 365 po transplantaci

Vrchol C-peptidu (C-P) je známým prediktorem diabetu 1. typu.

Čas do vrcholu C-peptidu v den 75 po transplantaci

Hodnota času do vrcholu v minutách byla vypočtena jako čas nejvyšší hodnoty (HH:MM na 24hodinovém formátu) mínus čas ukončení smíšeného jídla (HH:MM na 24hodinovém formátu), jak bylo zaznamenáno. na formuláři případové zprávy o testu tolerance smíšeného jídla.

Čas do vrcholu C-peptidu v den 365 po transplantaci

Čas do maximální hodnoty v minutách bude vypočítán jako čas nejvyšší hodnoty (HH:MM na 24hodinovém formátu) mínus čas ukončení smíšeného jídla (HH:MM na 24hodinovém formátu) zaznamenaný na test tolerance smíšeného jídla CRF.

Změna od výchozí hodnoty u potransplantační alaninaminotransferázy (ALT)

Údaje jsou vykazovány jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tento bezpečnostní parametr byl hodnocen v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• základní linie; N = 50; 52
• 2. den po transplantaci; N=49; 51
• 3. den po transplantaci; N=47; 50
• 7. den po transplantaci; N=47; 50
• 75. den po transplantaci; N=44; 47

Změna od výchozí hodnoty v potransplantační aspartátaminotransferáze (AST)

Údaje jsou vykazovány jako "modelové odhady ve všech časových bodech".

Tento bezpečnostní parametr byl hodnocen v následujících časových bodech na následujícím počtu pacientů pro Reparixin a placebo, v tomto pořadí:

• základní linie; N = 50; 52
• 2. den po transplantaci; N=49; 51
• 3. den po transplantaci; N=47; 50
• 7. den po transplantaci; N=47; 50
• 75. den po transplantaci; N=44; 47

Počet nežádoucích příhod souvisejících se zkoumaným produktem, které se objevily při léčbě

Nežádoucí účinky související s léčbou – možná, pravděpodobně a vysoce pravděpodobně – související s hodnoceným přípravkem se nazývají „Nežádoucí reakce“ (ADR).

Nežádoucí reakce je definována jako jakákoli nežádoucí lékařská událost u pacienta nebo pacienta v klinické studii, která má příčinnou souvislost s podaným léčivým přípravkem.

Počet závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou souvisejících s hodnoceným produktem

Závažné nežádoucí účinky související s léčbou – možná, pravděpodobně a vysoce pravděpodobně – související s hodnoceným přípravkem se nazývají závažné „nežádoucí reakce“.

Závažná nežádoucí reakce je definována jako jakákoli neobvyklá lékařská událost s kauzální souvislostí s podaným léčivým přípravkem, která při jakékoli dávce:

• Výsledkem byla smrt
• Byl život ohrožující (tj. pacient byl v době události ohrožen smrtí; nevztahuje se na událost, která by hypoteticky mohla způsobit smrt, pokud by byla závažnější).
• Nutná hospitalizace pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace
• Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost
• Byla to důležitá lékařská událost, která na základě příslušného lékařského úsudku mohla ohrozit pacienta a mohla vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok, aby se předešlo jednomu z výše uvedených následků