Efficacité et innocuité de la réparixine dans l'autotransplantation d'îlots pancréatiques

Comparateur placebo: Placebo

Solution physiologique

Médicament: Placebo

Solution physiologique administrée à 0,25 mL/kg/heure

Expérimental: Réparixine

Solution pour perfusion intraveineuse (IV) avec composé actif

Médicament: Réparixine

Solution pour perfusion intraveineuse (IV); 2,772 mg/kg de poids corporel/heure administré à raison de 0,25 mL/kg/heure

Autres noms:

• DF1681Y

Pourcentage de patients qui étaient indépendants de l'insuline après l'autotransplantation d'îlots (IAT) au jour 365 ± 14 jours après la greffe.

L'insulino-indépendance est définie comme l'absence de la nécessité de prendre de l'insuline exogène pendant 14 jours consécutifs ou plus, avec un contrôle glycémique adéquat, tel que défini par :

• un taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) < 6,5 % ;
• Glycémie à jeun au bout du doigt ne dépassant pas 126 mg/dL plus de trois fois au cours de la semaine écoulée (sur la base d'au moins une mesure quotidienne ;
• une glycémie post-prandiale sur 2 heures ne dépassant pas 180 mg/dL plus de quatre fois au cours de la semaine précédente (sur la base d'au moins une mesure quotidienne );
• une glycémie à jeun de laboratoire dans la gamme non diabétique (<126 mg/dL).

Aire sous la courbe (AUC) pour le taux sérique de peptide C au jour 75 ± 14 après la greffe

L'ASC pour le niveau de peptide C sérique est calculée pendant les 4 premières heures d'un MMTT, normalisée par le nombre d'équivalents d'îlots (IEQ)/kg

Aire sous la courbe (AUC) pour le taux sérique de peptide C au jour 365 ± 14 après la greffe

L'ASC pour le niveau de peptide C sérique est calculée pendant les 4 premières heures d'un test de tolérance aux repas mixtes (MMTT), normalisée par le nombre d'équivalents d'îlots (IEQ)/kg

Besoins quotidiens moyens en insuline au jour 75 ± 14 après la greffe

L'insuline quotidienne est exprimée en UI/kg et l'apport moyen sur la semaine précédente.

Besoins quotidiens moyens en insuline au jour 365 ± 14 après la greffe

L'insuline quotidienne est exprimée en UI/kg et l'apport moyen sur la semaine précédente.

Temps de parcours de basal à 240 min de glucose dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) au jour 75 ± 14 après la greffe

Les données de ce résultat sont rapportées en tant qu'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ce paramètre a été évalué aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• basal; N=43 ; 48 (Basal est : 2 échantillons basaux prélevés séparément entre -20 et 0 minute avant le repas, suivis d'échantillons jusqu'à 240 minutes après le repas).
• 15 min; N=42 ; 46
• 30 minutes; N=40 ; 46
• 60 minutes ; N=40 ; 46
• 90 minutes ; N=40 ; 46
• 120 minutes ; N=41 ; 46
• 180 minutes ; N=40 ; 46
• 240 minutes ; N=39 ; 44

Évolution dans le temps de la base à 240 minutes de glucose dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) au jour 365 ± 14 après la greffe

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps"

Ces paramètres ont été évalués aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• basal; N=34 ; 42 (Basal est : 2 échantillons basaux prélevés séparément entre -20 et 0 minute avant le repas, suivis d'échantillons jusqu'à 240 minutes après le repas).
• 15 min; N=34 ; 41
• 30 minutes; N=34 ; 41
• 60 minutes ; N=34 ; 41
• 90 minutes ; N=34 ; 41
• 120 minutes ; N=34 ; 41
• 180 minutes ; N=33 ; 41
• 240 minutes ; N=33 ; 41

Évolution temporelle de basal à 240 min du peptide C dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) au jour 75 ± 14 après la greffe

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ces paramètres ont été évalués aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• basal; N=44 ; 48 (Basal est : 2 échantillons basaux prélevés séparément entre -20 et 0 minute avant le repas, suivis d'échantillons jusqu'à 240 minutes après le repas).
• 15 min; N=43 ; 47
• 30 minutes; N=41 ; 47
• 60 minutes ; N=42 ; 47
• 90 minutes ; N=42 ; 47
• 120 minutes ; N=42 ; 47
• 180 minutes ; N=41 ; 47
• 240 minutes ; N=40 ; 44

Évolution temporelle de la base à 240 min du peptide C dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) au jour 365 ± 14 après la greffe

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ces paramètres ont été évalués aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• basal; N=33 ; 41 (Basal est : 2 échantillons basaux prélevés séparément entre -20 et 0 minute avant le repas, suivis d'échantillons jusqu'à 240 minutes après le repas).
• 15 min; N=34 ; 41
• 30 minutes; N=34 ; 41
• 60 minutes ; N=33 ; 41
• 90 minutes ; N=34 ; 41
• 120 minutes ; N=34 ; 41
• 180 minutes ; N=33 ; 40
• 240 minutes ; N=33 ; 41

Évolution du temps de base à 240 min d'insuline dérivée du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) au jour 75 ± 14 après la greffe

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ce paramètre a été évalué aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• basal; N=43 ; 48 (Basal est : 2 échantillons basaux prélevés séparément entre -20 et 0 minute avant le repas, suivis d'échantillons jusqu'à 240 minutes après le repas).
• 15 min; N=43 ; 47
• 30 minutes; N=41 ; 47
• 60 minutes ; N=41 ; 47
• 90 minutes ; N=41 ; 47
• 120 minutes ; N=42 ; 47
• 180 minutes ; N=41 ; 47
• 240 minutes ; N=40 ; 44

Évolution temporelle de la base à 240 min d'insuline dérivée du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) au jour 365±14 après la greffe

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ce paramètre a été évalué aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• basal; N=34 ; 41 (Basal est : 2 échantillons basaux prélevés séparément entre -20 et 0 minute avant le repas, suivis d'échantillons jusqu'à 240 minutes après le repas)
• 15 min; N=34 ; 41
• 30 minutes; N=34 ; 41
• 60 minutes ; N=34 ; 41
• 90 minutes ; N=34 ; 41
• 120 minutes ; N=34 ; 41
• 180 minutes ; N=33 ; 41
• 240 minutes ; N=33 ; 40

Fonction des cellules β au jour 75 ± 14 après la greffe

Cette variable est évaluée par le β-score (évaluation de la fonction des cellules β après transplantation d'îlots). Le score total est calculé sur un système de notation de 0 à 8 (plus le score est élevé, meilleur est le résultat) qui donne 0 à 2 points chacun pour :

• glycémie à jeun,
• HbA1c,
• peptide C stimulé
• sous-échelles des besoins en insuline. Plus le score total est élevé, meilleur est le résultat.
• Glycémie à jeun (ou avant le petit-déjeuner) (mg/dL) : ≤ 99, score 2 ; 100-124, score 1 ; ≥ 125, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)
• HbA1c (%) : ≤ 6,1, score 2 ; 6.2-6.9, Note 1 ; ≥ 7,0, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)
• Insuline quotidienne moyenne (semaine précédente) (UI/kg/jour) : ---, score 2 ; 0,01-0,24, Note 1 ; ≥ 0,25, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)
• Peptide C stimulé (ng/mL) : ≥ 0,9, score 2 ; 0,3-0,89, Note 1 ; ≤0,3, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)

Fonction des cellules β au jour 365 ± 14 après la greffe

Cette variable est évaluée par le β-score (évaluation de la fonction des cellules β après transplantation d'îlots). Le score total est calculé sur un système de notation de 0 à 8 (plus le score est élevé, meilleur est le résultat) qui donne 0 à 2 points chacun pour les sous-échelles des besoins en glucose, HbA1c, en peptide C stimulé et en insuline.

Plus le score total est élevé, meilleur est le résultat.

• Glycémie à jeun (ou avant le petit-déjeuner) (mg/dL) : ≤ 99, score 2 ; 100-124, score 1 ; ≥ 125, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)
• HbA1c (%) : ≤ 6,1, score 2 ; 6.2-6.9, Note 1 ; ≥ 7,0, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)
• Insuline quotidienne moyenne (semaine précédente) (UI/kg/jour) : ---, score 2 ; 0,01-0,24, Note 1 ; ≥ 0,25, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)
• Peptide C stimulé (ng/mL) : ≥ 0,9, score 2 ; 0,3-0,89, Note 1 ; ≤0,3, Score 0 (plus le sous-score est élevé, meilleur est le résultat)

Proportion de patients ayant une HbA1c < 6,5 % au jour 365 ± 14 après la greffe

Pourcentage de patients avec une hémoglobine glyquée (HbA1c) < 6,5 % au jour 365 ± 14 après la greffe.

Nombre cumulé d'événements d'hypoglycémie sévère du jour 75±14 au jour 365±14 après la greffe

Un épisode d'hypoglycémie sévère est défini comme un événement présentant l'un des symptômes suivants : " perte de mémoire, confusion, comportement incontrôlable, comportement irrationnel, difficulté inhabituelle à se réveiller, suspicion de crise, convulsion, perte de conscience ou symptômes visuels", dans lequel le le sujet était incapable de se traiter lui-même et qui était associé soit à une glycémie < 54 mg/dL, soit à une récupération rapide après prise de glucides par voie orale, i.v. administration de glucose ou de glucagon.

Proportion de patients avec une HbA1c < 6,5 % au jour 365±14 après la greffe ET sans événements hypoglycémiques graves du jour 75±14 au jour 365±14 après la greffe inclus

Pourcentage de patients avec une HbA1c < 6,5 % au jour 365±14 après la greffe ET sans événements hypoglycémiques sévères du jour 75±14 au jour 365±14 après la greffe inclus. Un événement hypoglycémique sévère est défini comme un événement avec l'un des les symptômes suivants : " perte de mémoire, confusion, comportement incontrôlable, comportement irrationnel, difficulté inhabituelle d'éveil, suspicion de convulsion, crise d'épilepsie, perte de conscience ou symptômes visuels", auxquels le sujet n'a pas pu se soigner et qui a été associé avec une glycémie <54 mg/dL ou une récupération rapide après prise de glucides par voie intraveineuse, i.v. administration de glucose ou de glucagon.

Incidence et gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves tout au long de l'étude

Les pourcentages de patients présentant des événements indésirables apparus sous traitement (TEAE, graves et non graves) et des TEAE graves par gravité sont présentés.

Les patients présentant plusieurs événements au sein d'une classe de systèmes d'organes ou d'un terme préféré n'ont été comptés que dans la catégorie de leur événement le plus grave au sein de cette classe de systèmes d'organes ou terme préféré.

Un EI grave a été défini comme tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose :

• A entraîné la mort
• Mettait la vie en danger (c'est-à-dire que le patient risquait de mourir au moment de l'événement)
• Hospitalisation requise ou prolongation d'une hospitalisation existante
• A entraîné une invalidité/incapacité persistante ou importante
• Était une anomalie congénitale / anomalie congénitale
• Était un événement médical important qui, sur la base d'un jugement médical approprié, peut avoir mis en danger le patient et peut avoir nécessité une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats énumérés ci-dessus

Proportion de patients tombant dans l'un des niveaux de risque de malnutrition suivants (mauvais pronostic, risque important, risque accru, normal) selon le niveau de pré-albumine au jour 75 ± 14 après la greffe

Les niveaux de risque de malnutrition sont définis comme suit :

• Mauvais pronostic = taux de pré-albumine < 5,0 mg/dL
• Risque significatif = niveau de pré-albumine 5,0 à 10,9 mg/dL
• Risque accru = niveau de pré-albumine de 11,0 à 15,0 mg/dL
• Normal = taux de pré-albumine > 15,0 (jusqu'à 35,0) mg/dL

Proportion de patients tombant dans l'un des niveaux de risque de malnutrition suivants (mauvais pronostic, risque important, risque accru, normal) selon le niveau de pré-albumine au jour 365 ± 14 après la greffe

Les niveaux de risque de malnutrition sont définis comme suit :

• Mauvais pronostic = taux de pré-albumine < 5,0 mg/dL
• Risque significatif = niveau de pré-albumine 5,0 à 10,9 mg/dL
• Risque accru = niveau de pré-albumine de 11,0 à 15,0 mg/dL
• Normal = taux de pré-albumine > 15,0 (jusqu'à 35,0) mg/dL

Proportion de patients selon la gravité de la stéatorrhée au jour 75 ± 14 après la greffe

Les niveaux de sévérité de la stéatorrhée (évalués dans les 4 semaines précédant le jour 75±14 et 365±14) sont définis comme suit :

• Pas de stéatorrhée ;
• Stéatorrhée quelques fois par semaine ;
• Stéatorrhée quotidienne ;
• Incontinence fécale.

Proportion de patients selon la gravité de la stéatorrhée au jour 365 ± 14 après la greffe

Les niveaux de sévérité de la stéatorrhée (évalués dans les 4 semaines précédant le jour 75±14 et 365±14) sont définis comme suit :

• Pas de stéatorrhée ;
• Stéatorrhée quelques fois par semaine ;
• Stéatorrhée quotidienne ;
• Incontinence fécale.

Nombre cumulé d'épisodes d'hypoglycémie asymptomatique documentée du jour 75±14 au jour 365±14 après la greffe

La définition suivante s'applique :

- Hypoglycémie asymptomatique = Un événement non accompagné de symptômes typiques d'hypoglycémie mais avec une concentration de glucose plasmatique mesurée <70mg/dL.

Nombre cumulé d'épisodes d'hypoglycémie symptomatique documentée du jour 75±14 au jour 365±14 après la greffe

La définition suivante s'applique :

- Hypoglycémie symptomatique documentée = Un événement au cours duquel les symptômes typiques de l'hypoglycémie sont accompagnés d'une concentration de glucose plasmatique mesurée <70 mg/dL.

Nombre cumulé d'événements liés à l'acidocétose diabétique

Un événement d'acidocétose diabétique est défini comme la présence de :

• hyperglycémie (glycémie > 200 mg/dL) ;
• pH <7,3 ou HCO3 <15 ;
• cétones positives dans le sérum ou l'urine.

Pic du peptide C au jour 75 après la greffe

Le pic de peptide C (C-P) est un prédicteur connu du diabète de type 1.

Pic du peptide C au jour 365 après la greffe

Le pic de peptide C (C-P) est un prédicteur connu du diabète de type 1.

Temps de pic du peptide C au jour 75 après la greffe

La valeur du temps jusqu'au pic en minutes a été calculée comme l'heure de la valeur maximale (HH:MM sur une horloge de 24 heures) moins l'heure de fin du repas mixte (HH:MM sur une horloge de 24 heures) telle qu'enregistrée sur le formulaire de rapport de cas du test de tolérance aux repas mixtes.

Temps de pointe du peptide C au jour 365 après la greffe

Le temps jusqu'à la valeur maximale en minutes sera calculé comme l'heure de la valeur maximale (HH:MM sur une horloge de 24 heures) moins l'heure de fin du repas mixte (HH:MM sur une horloge de 24 heures) telle qu'enregistrée sur le test de tolérance aux repas mixtes CRF.

Changement par rapport à la ligne de base dans l'alanine aminotransférase (ALT) post-transplantation

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ce paramètre de sécurité a été évalué aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• ligne de base ; N=50 ; 52
• Jour 2 post-transplantation ; N=49 ; 51
• Jour 3 post-transplantation ; N=47 ; 50
• Jour 7 post-transplantation ; N=47 ; 50
• Jour 75 post-transplantation ; N=44 ; 47

Changement par rapport à la ligne de base de l'aspartate aminotransférase (AST) post-transplantation

Les données sont rapportées sous forme d'"estimations du modèle sur tous les points dans le temps".

Ce paramètre de sécurité a été évalué aux moments suivants sur les nombres suivants de patients pour la réparixine et le placebo, respectivement :

• ligne de base ; N=50 ; 52
• Jour 2 post-transplantation ; N=49 ; 51
• Jour 3 post-transplantation ; N=47 ; 50
• Jour 7 post-transplantation ; N=47 ; 50
• Jour 75 post-transplantation ; N=44 ; 47

Nombre d'événements indésirables survenus pendant le traitement liés au produit expérimental

Les événements indésirables survenus pendant le traitement - éventuellement, probablement et très probablement - liés au produit expérimental sont appelés « effets indésirables » (EIM).

Un effet indésirable est défini comme tout événement médical indésirable chez un patient ou un patient d'investigation clinique, qui a un lien de causalité avec le médicament administré.

Nombre d'événements indésirables graves survenus pendant le traitement liés au produit expérimental

Les événements indésirables graves liés au traitement - éventuellement, probablement et très probablement - liés au produit expérimental sont appelés «réactions indésirables» graves.

Un effet indésirable grave est défini comme tout événement médical indésirable ayant un lien de causalité avec le médicament administré, qui à n'importe quelle dose :

• A entraîné la mort
• Mettait la vie en danger (c'est-à-dire que le patient risquait de mourir au moment de l'événement ; il ne s'agit pas d'un événement qui, hypothétiquement, aurait pu causer la mort s'il avait été plus grave.)
• Hospitalisation requise du patient ou prolongation de l'hospitalisation existante
• A entraîné une invalidité/incapacité persistante ou importante
• Était un événement médical important qui, sur la base d'un jugement médical approprié, peut avoir mis en danger le patient et peut avoir nécessité une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats énumérés ci-dessus