重度の潰瘍性大腸炎における初期の血清インフリキシマブレベル。 (EaSiFx)

米国消化器病学会 (AGA) は、従来の治療法による治療にもかかわらず十分な臨床反応が得られない潰瘍性大腸炎 (UC) 患者の治療に、ヒト腫瘍壊死因子 (抗 TNF) に対するキメラモノクローナル抗体であるインフリキシマブを推奨しています。 インフリキシマブは、2 つの大規模な無作為化試験、ACT I および ACT II に基づいて、FDA が承認した潰瘍性大腸炎の治療法です。 導入療法に反応する患者に対しては、定期的な維持療法が持続的かつ安全であることが実証されています。 ただし、これらの試験には入院患者は含まれていませんでした。

重度の再発、または劇症潰瘍性大腸炎は、非常に病的であり、潜在的に致命的な疾患の症状であり続けます。 伝統的に、高用量の静脈内コルチコステロイド療法に失敗した入院患者には、命を救う結腸切除術が必要です。 インフリキシマブの出現により、代替の救済療法が提示されましたが、重度の潰瘍性大腸炎患者の中には、抗 TNF 誘導療法に反応せず、結腸切除術に進む人もいます。 ACT I および II 試験では、中等度から重度の潰瘍性大腸炎の外来患者が、プラセボ、5 mg/kg インフリキシマブ療法、または 10 mg/kg インフリキシマブ療法に無作為に割り付けられました。 54 週間の追跡調査で、インフリキシマブを投与された患者は、プラセボ群と比較して結腸切除のリスクが 41% 減少しました。 5mg/kgのインフリキシマブは結腸切除のリスク低下と関連していましたが、統計的に有意なリスク低下をもたらしたのは10mg/kgのインフリキシマブ投与のみでした。 5mg/kg と 10mg/kg のインフリキシマブ群の間で安全性に違いはありませんでした。重篤な有害事象、感染症、および注入反応の同様の割合が報告されました。 したがって、私たちの施設 (カリフォルニア大学サンフランシスコ校) では、重度の潰瘍性大腸炎で入院している患者に対して、インフリキシマブを 10 mg/kg IV で投与することが標準治療となっています。

5mg/kg から 10mg/kg への用量漸増は、維持療法中に反応の喪失を経験した炎症性腸疾患患者のサブセットで臨床反応を取り戻すために定期的に処方され、クローン病の FDA ラベルでサポートされています。 インフリキシマブ維持療法に対する反応の喪失はよく知られている現象であり、持続的で有効なインフリキシマブ療法は血清インフリキシマブレベルの最適化に依存していることを示唆する豊富な文献があります。 具体的には、血清インフリキシマブのトラフ値が高いと臨床反応が予測されますが、血清トラフ値が低く、インフリキシマブ抗体の存在は反応の喪失に関連しています。 ただし、血清インフリキシマブ レベルは、薬物の投与量や薬物動態だけに依存するわけではありません。 免疫調節剤の同時使用は、モノクローナル抗体療法に対する免疫原性を低下させる可能性があり、最近では、患者因子の重要性についての認識も高まっています。 具体的には、C反応性タンパク質、血清アルブミン、および腫瘍壊死因子αレベルによって測定されるように、薬物代謝およびクリアランスの変動性は、BMI、性別、および炎症の重症度と関連しています。 血清アルブミン値が高い患者は、血清アルブミン値が低い患者よりもインフリキシマブ濃度が高く、クリアランスが低く、薬物半減期が長いことが実証されています。低血清アルブミンは、臨床反応の低下と相関しています。 重度の結腸疾患は、初期の便中インフリキシマブ濃度の上昇と関連しており、これは血清インフリキシマブ濃度と治療への反応と逆相関しています。 さらに、インフリキシマブ注入前の血清腫瘍壊死因子αレベルが高いと、クローン病および関節リウマチ患者の臨床転帰が悪化し、用量漸増が必要になることが予測されます。

重度の潰瘍性大腸炎で入院した患者は、次善のインフリキシマブ治療を受ける余裕はほとんどありませんが、栄養失調と制御されていない炎症を考えると、リスクが最も高くなります。 これらの重篤な入院患者は、結腸切除術に回される前に臨床反応を示すために 1 回の注入 (用量) しか受けられないため、一次治療として高用量のインフリキシマブを使用する傾向が強まっています。 ただし、現在、この慣行をサポートする薬物動態データはありません。 血清インフリキシマブのトラフ値が急性潰瘍性大腸炎の臨床転帰を予測する可能性があるという文献はごくわずかです。 私たちの知る限り、重度の潰瘍性大腸炎で入院した患者の脆弱なサブセットにおける臨床反応を予測するために、初期のインフリキシマブレベル（最初の 72 時間以内）の使用に関する研究はありません。

高用量のインフリキシマブ (10 mg/kg 注入) による重度の潰瘍性大腸炎の治療を調査するパイロット研究を提案します。これは、重度の入院潰瘍性大腸炎に対する UCSF の標準治療です。 これは、4 つの UCSF 提携病院のいずれかからの選択基準を満たす入院中の潰瘍性大腸炎患者を連続して登録する、前向きのマルチサイト研究になります。 定期的なケアごとに、登録された被験者は感染性の精密検査を受け、支持療法に加えて静脈内コルチコステロイドを受け、結腸直腸外科医による評価を受けます。 定期的なスクリーニング後に抗TNF療法に適格な被験者は、入院3日目に10mg / kgでインフリキシマブ導入療法を開始します。 生化学的および内視鏡データの取得を含む、標準化された治療前および治療後の疾患活動性評価（潰瘍性大腸炎疾患活動指数 - UCDAI）を実施します。 治療過程を通じて、腫瘍壊死因子アルファ、インフリキシマブ、およびインフリキシマブ抗体の血清レベルを測定します。 主要な結果は、結腸切除の回避になります。 この研究は、重度の潰瘍性大腸炎で入院している患者のケアを導くために、初期の治療薬モニタリングと組み合わせた高用量インフリキシマブの経験的使用を調べる、私たちの知る限りでは初めての研究です。 私たちの最終的な目標は、重度の潰瘍性大腸炎の状況でインフリキシマブ療法を最大化するための合理的なアプローチを開発して、インフリキシマブ導入療法に対する一次無反応を最小限に抑えて予測することです。

インフリキシマブと腫瘍壊死因子アルファ値の測定は別として、これらの患者に提供される他のすべての手順と治療は、重度の潰瘍性大腸炎患者の日常的なケアの一部です。 重度の潰瘍性大腸炎で入院した患者の日常のケアは、次のプロトコルにまとめられています。

入院 1 ～ 2 日目に、重度の潰瘍性大腸炎の入院患者は、血液検査 (全血球計算、C 反応性タンパク質、赤血球沈降速度、および血清アルブミン)、感染性精密検査 (クロストリジウム ディフィシル、便培養、便 ova) を含む診断評価を受けます。および寄生虫、サイトメガロ ウイルス)、および疾患活動性の標準化された評価 (柔軟な S 状結腸鏡検査および UCDAI スコアの計算)。 患者はコルチコステロイド療法（ソルメドロール 40mg の静脈内投与を毎日）を開始し、抗腫瘍壊死因子療法（B 型肝炎表面抗体、B 型肝炎コア抗体、B 型肝炎表面抗原、ツベルクリン皮膚検査、Quantiferon ゴールド検査、および胸部検査）の適格性についてスクリーニングされます。レントゲン写真）。 Quantiferon ゴールド テストは、入院患者向けに注文されています。 静脈内抗生物質は、記録された感染または臨床毒性の場合に治療的に投与されますが、予防的に投与されることはありません。 ヘパリンの皮下注射は、標準的なケアに従って深部静脈血栓症の予防のために投与されます。 入院 3 日目に、高用量のインフリキシマブを開始する前に、静脈内コルチコステロイドに対する陽性反応または陰性反応が判定されます。 薬物療法に反応した患者は、インフリキシマブの導入レジメン (0、2、および 6 週目の注入) を継続します。 導入レジメンを完了した後、患者は 8 週目に柔軟な S 状結腸内視鏡検査と UCDAI スコアの計算を繰り返します。

適格な研究対象は、入院3日目にインフリキシマブの最初の導入用量（10mg / kgの静脈内注入）を受け取ります。 注入前の腫瘍壊死因子αレベルおよび注入直後の血清インフリキシマブがチェックされる。

入院４日目に、血清腫瘍壊死因子アルファおよび２４時間血清インフリキシマブレベルが測定される。

入院５日目に、血清腫瘍壊死因子アルファおよび４８時間血清インフリキシマブレベルが測定される。

入院６日目に、血清腫瘍壊死因子アルファおよび７２時間血清インフリキシマブレベルが測定される。

最初の注入の 1 週間後、血清腫瘍壊死因子アルファと血清インフリキシマブ レベルが測定されます。

最初の注入の 2 週間後、血清腫瘍壊死因子アルファと血清インフリキシマブ レベルが測定されます。