Časné hladiny infliximabu v séru u těžké ulcerózní kolitidy. (EaSiFx)

Americká gastroenterologická asociace (AGA) doporučuje infliximab, chimérickou monoklonální protilátku proti lidskému tumor nekrotizujícímu faktoru (anti-TNF), v léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou (UC), kteří nedosahují adekvátní klinické odpovědi navzdory léčbě konvenční terapií. Infliximab je léčba ulcerózní kolitidy schválená FDA na základě dvou velkých randomizovaných studií ACT I a ACT II. U pacientů, kteří reagují na indukční léčbu, bylo prokázáno, že plánovaná udržovací terapie je trvalá a bezpečná. Tyto studie však nezahrnovaly hospitalizované pacienty.

Těžké vzplanutí nebo fulminantní ulcerózní kolitida zůstávají vysoce morbidními a potenciálně fatálními projevy onemocnění. Hospitalizovaní pacienti, u kterých selhala léčba vysokými dávkami intravenózních kortikosteroidů, tradičně vyžadují život zachraňující kolektomii. Ačkoli nástup infliximabu představuje alternativní záchrannou terapii, někteří pacienti s těžkou ulcerózní kolitidou nereagují na indukční léčbu anti-TNF a přistupují ke kolektomii. Ve studiích ACT I a II byli ambulantní pacienti se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou randomizováni k placebu, léčbě infliximabem v dávce 5 mg/kg nebo infliximabem v dávce 10 mg/kg. Po 54. týdnu sledování měli pacienti užívající infliximab o 41 % snížené riziko kolektomie ve srovnání se skupinou s placebem. Ačkoli infliximab v dávce 5 mg/kg byl spojen se sníženým rizikem kolektomie, pouze dávkování infliximabu 10 mg/kg přineslo statisticky významné snížení rizika. Nebyly žádné rozdíly v bezpečnosti mezi skupinami s 5 mg/kg a 10 mg/kg infliximabu; byly hlášeny podobné četnosti závažných nežádoucích účinků, infekcí a reakcí na infuzi. V naší instituci (University of California v San Franciscu) je tedy naší standardní péčí podávat infliximab v dávce 10 mg/kg IV pacientům hospitalizovaným s těžkou ulcerózní kolitidou.

Eskalace dávky z 5 mg/kg na 10 mg/kg je rutinně předepisována k opětovnému zachycení klinické odpovědi u podskupin pacientů se zánětlivým onemocněním střev, u kterých dojde během udržovací léčby ke ztrátě odpovědi, a je podporována v označení FDA pro Crohnovu chorobu. Ztráta odpovědi na udržovací léčbu infliximabem je dobře známý fenomén a existuje mnoho literatury, která naznačuje, že trvalá a účinná léčba infliximabem závisí na optimalizaci sérových hladin infliximabu. Konkrétně vysoké sérové ​​minimální hladiny infliximabu předpovídají klinickou odpověď, ale nízké sérové ​​minimální hladiny a přítomnost protilátek proti infliximabu jsou spojeny se ztrátou odpovědi. Sérové ​​hladiny infliximabu však nezávisí pouze na dávce léku a farmakokinetice. Současné použití imunomodulátorů může snížit imunogenicitu proti terapiím monoklonálními protilátkami a v poslední době se stále více uznává význam faktorů pacienta. Specificky je variabilita v metabolismu léčiv a clearance spojena s indexem tělesné hmotnosti, pohlavím a závažností zánětu – jak bylo měřeno pomocí C-reaktivního proteinu, sérového albuminu a hladiny tumor nekrotizujícího faktoru alfa. Bylo prokázáno, že pacienti s vyššími hladinami sérového albuminu si udržují vyšší koncentrace infliximabu, nižší clearance a delší poločasy léčiva než pacienti s nižšími hladinami sérového albuminu; a nízký sérový albumin koreluje s horší klinickou odpovědí. Závažné onemocnění tlustého střeva je spojeno s vyšší časnou koncentrací infliximabu ve stolici, která je nepřímo spojena se sérovými hladinami infliximabu a odpovědí na léčbu. Navíc vysoké hladiny sérového tumor nekrotizujícího faktoru alfa před infuzí infliximabu předpovídají horší klinické výsledky a potřebu eskalace dávky u pacientů s Crohnovou chorobou a revmatoidní artritidou.

Pacienti hospitalizovaní s těžkou ulcerózní kolitidou si nejméně mohou dovolit suboptimální léčbu infliximabem, ale jsou vystaveni nejvyššímu riziku vzhledem k jejich podvýživě a nekontrolovanému zánětu. Existuje rostoucí trend k použití vysokých dávek infliximabu jako terapie první volby u těchto těžkých, hospitalizovaných pacientů, protože mají pouze jednu infuzi (dávku) k prokázání klinické odpovědi předtím, než jsou odesláni ke kolektomii. V současnosti však neexistují žádné farmakokinetické údaje, které by tuto praxi podporovaly. Existuje pouze malá část literatury, že minimální hladiny infliximabu v séru mohou předpovídat klinické výsledky u akutní ulcerózní kolitidy. Pokud je nám známo, neexistují žádné studie týkající se použití časných hladin infliximabu – během prvních 72 hodin – k predikci klinické odpovědi u zranitelné podskupiny pacientů hospitalizovaných pro těžkou ulcerózní kolitidu.

Navrhujeme pilotní studii zkoumající léčbu těžké ulcerózní kolitidy pomocí vysokých dávek infliximabu (10 mg/kg infuze), což je standardní péče na UCSF pro těžkou, hospitalizovanou ulcerózní kolitidu. Půjde o prospektivní studii na více místech, do které budou postupně zařazováni hospitalizovaní pacienti s ulcerózní kolitidou splňující kritéria pro zařazení z kterékoli ze čtyř nemocnic přidružených k UCSF. V rámci běžné péče budou zařazené subjekty podrobeny infekčnímu vyšetření, dostanou intravenózní kortikosteroidy navíc k podpůrné péči a podstoupí vyšetření kolorektálním chirurgem. Subjekty, které jsou vhodné pro anti-TNF terapii po rutinním screeningu, zahájí indukční terapii infliximabem 3. den v nemocnici v dávce 10 mg/kg. Provedeme standardizovaná před a po léčbě hodnocení aktivity onemocnění (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), včetně získávání biochemických a endoskopických dat. V průběhu léčby budeme měřit sérové ​​hladiny tumor nekrotizujícího faktoru alfa, infliximabu a protilátky proti infliximabu. Primárním výsledkem bude vyhnutí se kolektomii. Tato studie bude první podle našich znalostí, která prozkoumá empirické použití vysokých dávek infliximabu v kombinaci s časným terapeutickým monitorováním léků k vedení péče o pacienty hospitalizované s těžkou ulcerózní kolitidou. Naším konečným cílem je vyvinout racionální přístup k maximalizaci léčby infliximabem v podmínkách těžké ulcerózní kolitidy, abychom minimalizovali a predikovali primární absenci odpovědi na indukční léčbu infliximabem.

Kromě stanovení hladin infliximabu a tumor nekrotizujícího faktoru alfa jsou všechny ostatní procedury a léčby poskytované těmto pacientům součástí rutinní péče o pacienta s těžkou ulcerózní kolitidou. Rutinní péče o pacienta hospitalizovaného s těžkou ulcerózní kolitidou je shrnuta v následujícím protokolu:

Hospitalizovaní pacienti s těžkou ulcerózní kolitidou podstupují ve dnech 1-2 v nemocnici diagnostické vyšetření včetně krevního obrazu (kompletní krevní obraz, C-reaktivní protein, sedimentace erytrocytů a sérový albumin), infekční vyšetření (Clostridium difficile, kultivace stolice, vajíčka ve stolici a parazité, cytomegalovirus) a standardizované hodnocení aktivity onemocnění (flexibilní sigmoidoskopie a výpočet skóre UCDAI). U pacientů je zahájena léčba kortikosteroidy (Solumedrol 40 mg intravenózně denně) a je u nich prováděn screening na způsobilost k léčbě protinádorovým nekrotickým faktorem (povrchová protilátka proti hepatitidě B, jádrová protilátka proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B, tuberkulinový kožní test, Quantiferon gold test a hrudník rentgenový snímek). Testy Quantiferon gold jsou objednávány pro hospitalizované pacienty. Intravenózní antibiotika se podávají terapeuticky v případě prokázané infekce nebo klinické toxicity, ale nepodávají se profylakticky. K profylaxi hluboké žilní trombózy se podle standardní péče podává subkutánní heparin. Třetí den v nemocnici se před zahájením podávání vysokých dávek infliximabu stanoví pozitivní nebo negativní odpověď na intravenózní kortikosteroidy. Respondenti na medikamentózní terapii pokračují v indukčním režimu infliximabem (infuze 0, 2 a 6 týdnů). Po dokončení indukčního režimu pacienti podstoupí v 8. týdnu opakovanou flexibilní sigmoidoskopii a výpočet UCDAI skóre.

Vhodní účastníci studie dostanou svou první indukční dávku infliximabu (10 mg/kg intravenózní infuzí) 3. den v nemocnici. Bude zkontrolována předinfuzní hladina tumor nekrotizujícího faktoru alfa a bezprostředně po infuzi sérový infliximab.

4. den v nemocnici bude měřen sérový tumor nekrotizující faktor alfa a 24hodinová hladina sérového infliximabu.

Pátý den v nemocnici bude měřen sérový tumor nekrotizující faktor alfa a 48hodinová hladina sérového infliximabu.

Šestý den v nemocnici bude měřen sérový tumor nekrotizující faktor alfa a 72hodinová hladina sérového infliximabu.

Týden po úvodní infuzi se změří sérový tumor nekrotizující faktor alfa a hladina sérového infliximabu.

Dva týdny po úvodní infuzi se změří sérový tumor nekrotizující faktor alfa a hladina sérového infliximabu.