중증 궤양성 대장염에서 초기 혈청 Infliximab 농도 (EaSiFx)

미국소화기학회(AGA)는 기존 요법으로도 적절한 임상 반응을 보이지 않는 궤양성 대장염(UC) 환자의 치료에 인간 종양 괴사 인자(항-TNF)에 대한 키메라 단일클론 항체인 인플릭시맙을 권장합니다. Infliximab은 ACT I 및 ACT II라는 두 가지 대규모 무작위 시험을 기반으로 FDA 승인을 받은 궤양성 대장염 치료제입니다. 유도 요법에 반응하는 환자의 경우, 예정된 유지 요법이 지속적이고 안전한 것으로 입증되었습니다. 그러나 이러한 시험에는 입원 환자가 포함되지 않았습니다.

심한 발적 또는 전격성 궤양성 대장염은 매우 병적이며 잠재적으로 치명적인 질병의 징후로 남아 있습니다. 전통적으로 고용량 코르티코스테로이드 정맥 주사 요법에 실패한 입원 환자는 생명을 구하는 결장 절제술이 필요합니다. 인플릭시맙의 등장으로 대체 구제요법이 제시됐지만 중증 궤양성 대장염 환자 중 일부는 항TNF 유도요법에 반응하지 않아 결장절제술을 진행한다. ACT I 및 II 시험에서 중등도에서 중증의 궤양성 대장염을 앓고 있는 외래 환자는 위약, 5mg/kg 인플릭시맙 요법 또는 10mg/kg 인플릭시맙 요법으로 무작위 배정되었습니다. 54주 추적 조사에서 infliximab을 투여받은 환자는 위약군에 비해 결장절제술 위험이 41% 감소했습니다. 5mg/kg의 인플릭시맙이 결장절제술의 위험 감소와 관련이 있었지만, 10mg/kg의 인플릭시맙 투여만이 통계적으로 유의미한 위험 감소를 가져왔습니다. 5mg/kg과 10mg/kg infliximab 그룹 간에 안전성에는 차이가 없었습니다. 심각한 부작용, 감염 및 주입 반응의 유사한 비율이 보고되었습니다. 따라서 우리 기관(University of California at San Francisco)에서는 중증 궤양성 대장염으로 입원한 환자에게 infliximab을 10mg/kg IV로 투여하는 것이 표준 치료입니다.

5mg/kg에서 10mg/kg으로 용량 증량은 유지 요법 중 반응 상실을 경험하는 염증성 장 질환 환자의 하위 집합에서 임상 반응을 회복하기 위해 일상적으로 처방되며 크론병에 대한 FDA 라벨에서 지원됩니다. 인플릭시맙 유지 요법에 대한 반응 상실은 잘 알려진 현상이며, 지속적이고 효과적인 인플릭시맙 요법이 혈청 인플릭시맙 수치의 최적화에 달려 있음을 시사하는 풍부한 문헌이 있습니다. 구체적으로, 높은 혈청 인플릭시맙 최저 수치는 임상 반응을 예측하지만, 낮은 혈청 최저 수치 및 인플릭시맙 항체의 존재는 반응 상실과 관련이 있습니다. 그러나 혈청 infliximab 수치는 약물 용량과 약동학에만 의존하지 않습니다. 동시 면역 조절제 사용은 단클론 항체 요법에 대한 면역원성을 감소시킬 수 있으며, 최근에는 환자 요인의 중요성에 대한 인식도 높아졌습니다. 구체적으로, 약물 대사 및 제거의 가변성은 C-반응성 단백질, 혈청 알부민 및 종양 괴사 인자 알파 수준으로 측정되는 체질량 지수, 성별 및 염증의 중증도와 관련이 있습니다. 혈청 알부민 수치가 높은 환자는 혈청 알부민 수치가 낮은 환자보다 높은 인플릭시맙 농도, 낮은 클리어런스 및 더 긴 약물 반감기를 유지한다는 것이 입증되었습니다. 낮은 혈청 알부민은 더 나쁜 임상 반응과 관련이 있습니다. 중증 결장 질환은 더 높은 초기 분변 인플릭시맙 농도와 관련이 있으며, 이는 혈청 인플릭시맙 수치 및 치료에 대한 반응과 반비례 관계가 있습니다. 더욱이, 인플릭시맙 주입 전 높은 혈청 종양 괴사 인자 알파 수치는 크론병 및 류마티스 관절염 환자에서 더 나쁜 임상 결과와 용량 증량의 필요성을 예측합니다.

중증 궤양성 대장염으로 입원한 환자는 최적이 아닌 인플릭시맙 요법을 최소한으로 감당할 수 있지만 영양실조와 통제되지 않는 염증으로 인해 위험이 가장 높습니다. 결장 절제술을 의뢰하기 전에 임상 반응을 입증하기 위해 단 한 번의 주입(용량)으로 이러한 중증 입원 환자의 1차 요법으로 고용량의 인플릭시맙을 사용하는 추세가 증가하고 있습니다. 그러나 현재 이 방법을 뒷받침하는 약동학 데이터는 없습니다. 혈청 인플릭시맙 최저 수치가 급성 궤양성 대장염에서 임상적 결과를 예측할 수 있다는 문헌은 소수에 불과합니다. 우리가 아는 한, 중증 궤양성 대장염으로 입원한 취약한 환자군에서 임상 반응을 예측하기 위해 초기 인플릭시맙 수치(처음 72시간 이내) 사용에 관한 연구는 없습니다.

우리는 중증의 입원 궤양성 대장염에 대한 UCSF의 치료 표준인 고용량 인플릭시맵(10mg/kg 주입)으로 중증 궤양성 대장염의 치료를 조사하는 파일럿 연구를 제안합니다. 이것은 4개의 UCSF 제휴 병원 중 어느 병원에서든 포함 기준을 충족하는 입원 궤양성 대장염 환자를 연속적으로 등록하는 전향적 다중 사이트 연구가 될 것입니다. 일상적인 치료에 따라 등록된 피험자는 감염 정밀 검사를 받고 지지 치료와 함께 정맥 코르티코스테로이드를 투여받으며 대장 외과 의사의 평가를 받습니다. 일상적인 스크리닝 후 항-TNF 요법을 받을 자격이 있는 피험자는 입원 3일째에 10mg/kg으로 인플릭시맵 유도 요법을 시작합니다. 우리는 생화학 및 내시경 데이터 획득을 포함하여 질병 활동(Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI)의 표준화된 치료 전후 평가를 수행할 것입니다. 치료 과정 전반에 걸쳐 종양 괴사 인자 알파, 인플릭시맙 및 인플릭시맙 항체의 혈청 수준을 측정할 것입니다. 주요 결과는 결장 절제술을 피하는 것입니다. 이 연구는 중증 궤양성 대장염으로 입원한 환자의 치료를 안내하기 위해 조기 치료 약물 모니터링과 결합된 고용량 인플릭시맙의 경험적 사용을 조사하는 우리가 아는 한 최초의 연구가 될 것입니다. 우리의 궁극적인 목표는 중증 궤양성 대장염 환경에서 인플릭시맙 유도 요법에 대한 1차 무반응을 최소화하고 예측하기 위해 인플릭시맙 요법을 최대화하는 합리적인 접근 방식을 개발하는 것입니다.

인플릭시맙 및 종양 괴사 인자 알파 수준을 도출하는 것 외에 이러한 환자에게 제공되는 다른 모든 절차 및 치료는 중증 궤양성 대장염 환자를 위한 일상적인 치료의 일부입니다. 중증 궤양성 대장염으로 입원한 환자의 일상적인 치료는 다음 프로토콜에 요약되어 있습니다.

중증궤양성대장염 입원 1~2일차에는 혈액검사(전혈구수, C반응단백, 적혈구침강률, 혈청알부민), 감염성 정밀검사(Clostridium difficile, 대변배양, 대변난자검사) 등의 진단적 평가를 시행한다. 및 기생충, 사이토메갈로바이러스), 질병 활동의 표준화된 평가(유연한 구불창자경검사 및 UCDAI 점수 계산). 환자는 코르티코스테로이드 요법(Solumedrol 40mg 매일 정맥 주사)을 시작하고 항종양 괴사 인자 요법(B형 간염 표면 항체, B형 간염 핵심 항체, B형 간염 표면 항원, 투베르쿨린 피부 검사, Quantiferon 금 검사, 흉부 방사선 사진). Quantiferon 금 검사는 입원 환자에게 처방됩니다. 정맥 항생제는 문서화된 감염 또는 임상적 독성의 경우 치료 목적으로 투여되지만 예방 목적으로 투여되지는 않습니다. 피하 헤파린은 치료 표준에 따라 심부 정맥 혈전증 예방을 위해 투여됩니다. 입원 3일차에 고용량 인플릭시맙을 시작하기 전에 정맥 코르티코스테로이드에 대한 양성 또는 음성 반응을 결정합니다. 의료 요법에 대한 반응자는 인플릭시맙 유도 요법(0주, 2주 및 6주 주입)을 계속합니다. 유도 요법을 완료한 후 환자는 8주차에 유연한 S상 결장경 검사 및 UCDAI 점수 계산을 반복합니다.

적격 연구 피험자는 입원 3일차에 인플릭시맙(10mg/kg 정맥주사)의 첫 번째 유도 용량을 투여받습니다. 주입 전 종양 괴사 인자 알파 수준 및 주입 직후 혈청 인플릭시맵을 확인합니다.

입원 4일차에 혈청 종양 괴사 인자 알파 및 24시간 혈청 인플릭시맵 수치를 측정합니다.

입원 5일차에 혈청 종양 괴사 인자 알파와 48시간 혈청 인플릭시맙 수치를 측정합니다.

입원 6일째에 혈청 종양 괴사 인자 알파와 72시간 혈청 인플릭시맙 수치를 측정합니다.

초기 주입 1주 후, 혈청 종양 괴사 인자 알파 및 혈청 인플릭시맙 수치를 측정할 것입니다.

초기 주입 2주 후, 혈청 종양 괴사 인자 알파 및 혈청 인플릭시맙 수치를 측정할 것입니다.