Tidlige serum-infliximab-niveauer ved svær colitis ulcerosa. (EaSiFx)

American Gastroenterology Association (AGA) anbefaler infliximab, et kimært monoklonalt antistof mod human tumornekrosefaktor (anti-TNF), til behandling af patienter med colitis ulcerosa (UC), som ikke opnår tilstrækkelig klinisk respons på trods af behandling med konventionel terapi. Infliximab er en FDA godkendt behandling for colitis ulcerosa baseret på to store randomiserede forsøg, ACT I og ACT II. For patienter, der reagerer på induktionsterapi, har planlagt vedligeholdelsesbehandling vist sig at være både holdbar og sikker. Disse forsøg omfattede dog ikke indlagte patienter.

Alvorlige opblussen, eller fulminant colitis ulcerosa, forbliver meget sygelige og potentielt dødelige præsentationer af sygdommen. Traditionelt kræver hospitalsindlagte patienter, som fejlede højdosis intravenøs kortikosteroidbehandling, livreddende kolektomi. Selvom fremkomsten af ​​infliximab har præsenteret en alternativ redningsterapi, reagerer nogle patienter med svær colitis ulcerosa ikke på anti-TNF-induktionsterapi og fortsætter til kolektomi. I ACT I og II forsøgene blev ambulante patienter med moderat til svær colitis ulcerosa randomiseret til placebo, 5 mg/kg infliximab-behandling eller 10 mg/kg infliximab-behandling. Ved 54 ugers opfølgning havde patienter, der fik infliximab, en 41 % reduceret risiko for kolektomi sammenlignet med placebogruppen. Selvom infliximab ved 5 mg/kg var forbundet med en reduceret risiko for kolektomi, gav kun 10 mg/kg infliximab-dosering en statistisk signifikant risikoreduktion. Der var ingen forskelle i sikkerhed mellem 5 mg/kg og 10 mg/kg infliximab-grupperne; lignende hyppigheder af alvorlige bivirkninger, infektioner og infusionsreaktioner blev rapporteret. På vores institution (University of California i San Francisco) er det således vores standard for pleje at administrere infliximab ved 10 mg/kg IV til patienter indlagt med svær colitis ulcerosa.

Dosiseskalering fra 5 mg/kg til 10 mg/kg er rutinemæssigt ordineret for at genskabe klinisk respons hos undergrupper af patienter med inflammatorisk tarmsygdom, som oplever tab af respons under vedligeholdelsesbehandling og er understøttet af FDA-mærket for Crohns sygdom. Tab af respons på infliximab-vedligeholdelsesbehandling er et velkendt fænomen, og der er rigelig litteratur, der tyder på, at holdbar og effektiv infliximab-behandling er afhængig af optimering af serum-infliximab-niveauer. Specifikt forudsiger høje dalniveauer for infliximab i serum klinisk respons, men lave lægværdier i serum og tilstedeværelse af infliximab-antistoffer er forbundet med tab af respons. Serum-infliximab-niveauer er dog ikke afhængige af lægemiddeldosis og farmakokinetik alene. Samtidig brug af immunmodulatorer kan reducere immunogenicitet mod monoklonale antistofterapier, og for nylig har der også været øget erkendelse af vigtigheden af ​​patientfaktorer. Specifikt er variation i lægemiddelmetabolisme og clearance blevet forbundet med kropsmasseindeks, køn og sværhedsgrad af inflammation - målt ved C-reaktivt protein, serumalbumin og tumornekrosefaktor alfa-niveauer. Det er blevet påvist, at patienter med højere serumalbuminniveauer opretholder højere infliximab-koncentrationer, lavere clearance og længere lægemiddelhalveringstider end patienter med lavere serumalbuminniveauer; og lavt serumalbumin korrelerer med dårligere klinisk respons. Alvorlig tyktarmssygdom er forbundet med højere tidlig fækal infliximab-koncentration, som er omvendt forbundet med serum-infliximab-niveauer og respons på behandling. Desuden forudsiger høje serumtumornekrosefaktor alfa-niveauer forud for infliximab-infusion dårligere kliniske resultater og behov for dosiseskalering hos patienter med Crohns sygdom og leddegigt.

Patienter indlagt med svær colitis ulcerosa har mindst råd til suboptimal infliximab-behandling, men er i størst risiko på grund af deres underernæring og ukontrollerede inflammation. Der er en voksende tendens til brug af høje doser af infliximab som førstelinjebehandling til disse alvorlige hospitalsindlagte patienter, da de kun har én infusion (dosis) for at demonstrere klinisk respons, før de henvises til kolektomi. Der er dog i øjeblikket ingen farmakokinetiske data, der understøtter denne praksis. Der er kun en lille mængde litteratur om, at dalniveauer for infliximab i serum kan forudsige kliniske resultater ved akut colitis ulcerosa. Så vidt vi ved, er der ingen undersøgelser vedrørende brugen af ​​tidlige infliximab-niveauer - inden for de første 72 timer - til at forudsige klinisk respons hos den sårbare undergruppe af patienter, der er indlagt for svær colitis ulcerosa.

Vi foreslår et pilotstudie, der undersøger behandlingen af ​​svær colitis ulcerosa med højdosis infliximab (10 mg/kg infusioner), som er standardbehandlingen på UCSF for svær, indlagt colitis ulcerosa. Dette vil være en prospektiv, multi-site undersøgelse, som fortløbende vil indskrive hospitalsindlagte colitis ulcerosa patienter, der opfylder inklusionskriterier fra et hvilket som helst af fire UCSF-tilknyttede hospitaler. I henhold til rutinemæssig behandling vil tilmeldte forsøgspersoner gennemgå en smitsom oparbejdning, modtage intravenøse kortikosteroider ud over understøttende behandling og gennemgå en evaluering af en kolorektal kirurg. Forsøgspersoner, der er kvalificerede til anti-TNF-behandling efter rutinescreening, vil begynde infliximab-induktionsterapi på hospitalsdag 3 ved 10 mg/kg. Vi vil udføre standardiserede præ- og efterbehandlingsvurderinger af sygdomsaktivitet (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), herunder indhentning af biokemiske og endoskopiske data. Vi vil måle serumniveauer af tumornekrosefaktor alfa, infliximab og infliximab-antistof gennem hele behandlingsforløbet. Det primære resultat vil være undgåelse af kolektomi. Denne undersøgelse vil være den første, så vidt vi ved, til at undersøge den empiriske brug af højdosis infliximab kombineret med tidlig terapeutisk lægemiddelovervågning for at vejlede behandlingen af ​​patienter indlagt med svær colitis ulcerosa. Vores ultimative mål er at udvikle en rationel tilgang til at maksimere infliximab-terapi i forbindelse med alvorlig colitis ulcerosa for at minimere og forudsige primær manglende respons på infliximab-induktionsterapi.

Bortset fra at tegne infliximab og tumornekrosefaktor alfa-niveauer, er alle andre procedurer og behandlinger til disse patienter en del af rutinemæssig behandling af patienten med svær colitis ulcerosa. Rutinemæssig behandling af patienten indlagt med svær colitis ulcerosa er opsummeret i følgende protokol:

På hospitalsdage 1-2 gennemgår indlagte patienter med svær colitis ulcerosa diagnostisk evaluering, herunder blodprøver (komplet blodtælling, C-reaktivt protein, erythrocytsedimentationshastighed og serumalbumin), infektiøs oparbejdning (Clostridium difficile, afføringskulturer, afføringsæg) og parasitter, cytomegalovirus) og standardiseret vurdering af sygdomsaktivitet (fleksibel sigmoidoskopi og beregning af UCDAI-score). Patienter startes på kortikosteroidbehandling (Solumedrol 40 mg intravenøst ​​dagligt) og screenes for berettigelse til anti-tumor nekrosefaktorterapi (hepatitis B overfladeantistof, hepatitis B kerneantistof, hepatitis B overfladeantigen, tuberkulin hudtest, Quantiferon gold test og brystkasse røntgenbillede). Quantiferon guld-testene er bestilt til indlagte patienter. Intravenøse antibiotika gives terapeutisk i tilfælde af dokumenteret infektion eller klinisk toksicitet, men ikke profylaktisk. Subkutan heparin administreres til dyb venetromboseprofylakse efter standardbehandling. På hospitalsdag 3 bestemmes et positivt eller negativt respons på intravenøse kortikosteroider før påbegyndelse af højdosis infliximab. Respondenter på medicinsk behandling fortsætter med et infliximab-induktionsregime (uge 0, 2 og 6 infusioner). Efter at have afsluttet induktionsregimet gennemgår patienter gentagen fleksibel sigmoidoskopi og beregning af UCDAI-score i uge 8.

Kvalificerede forsøgspersoner vil modtage deres første induktionsdosis af infliximab (10 mg/kg intravenøs infusion) på hospitalsdag 3. Et præ-infusions-tumornekrosefaktor alfa-niveau og et serum-infliximab umiddelbart efter infusion vil blive kontrolleret.

På hospitalsdag 4 vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et 24 timers seruminfliximab-niveau blive målt.

På hospitalsdag 5 vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et 48 timers seruminfliximab-niveau blive målt.

På hospitalsdag 6 vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et 72 timers seruminfliximab-niveau blive målt.

En uge efter den første infusion vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et seruminfliximab-niveau blive målt.

To uger efter den første infusion vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et seruminfliximab-niveau blive målt.