严重溃疡性结肠炎的早期血清英夫利昔单抗水平。 (EaSiFx)

美国胃肠病学协会 (AGA) 推荐英夫利昔单抗，一种抗人肿瘤坏死因子 (anti-TNF) 的嵌合单​​克隆抗体，用于治疗尽管采用常规疗法仍未达到足够临床反应的溃疡性结肠炎 (UC) 患者。 英夫利昔单抗是 FDA 批准的溃疡性结肠炎疗法，基于两项大型随机试验 ACT I 和 ACT II。 对于对诱导治疗有反应的患者，已证明定期维持治疗既持久又安全。 然而，这些试验不包括住院患者。

严重的耀斑或暴发性溃疡性结肠炎仍然是高度病态和可能致命的疾病表现。 传统上，大剂量静脉注射皮质类固醇治疗失败的住院患者需要进行挽救生命的结肠切除术。 尽管英夫利昔单抗的出现提供了一种替代的挽救疗法，但一些患有严重溃疡性结肠炎的患者对抗 TNF 诱导治疗无反应并进行结肠切除术。 在 ACT I 和 II 试验中，患有中度至重度溃疡性结肠炎的门诊患者被随机分配接受安慰剂、5mg/kg 英夫利昔单抗治疗或 10mg/kg 英夫利昔单抗治疗。 在 54 周的随访中，与安慰剂组相比，接受英夫利昔单抗治疗的患者结肠切除术的风险降低了 41%。 尽管 5mg/kg 的英夫利昔单抗与降低结肠切除术的风险相关，但只有 10mg/kg 的英夫利昔单抗剂量产生了统计学上显着的风险降低。 5mg/kg 和 10mg/kg 英夫利昔单抗组之间的安全性没有差异；严重不良事件、感染和输液反应的发生率相似。 因此，在我们的机构（旧金山加利福尼亚大学），我们的护理标准是对因严重溃疡性结肠炎住院的患者静脉注射 10mg/kg 的英夫利昔单抗。

常规规定剂量从 5mg/kg 增加到 10mg/kg，以重新获得在维持治疗期间反应丧失的炎症性肠病患者亚群的临床反应，并且在克罗恩病的 FDA 标签中得到支持。 对英夫利昔单抗维持治疗失去反应是一个公认的现象，并且有大量文献表明持久有效的英夫利昔单抗治疗取决于优化血清英夫利昔单抗水平。 具体而言，高血清英夫利昔单抗谷水平预测临床反应，但低血清谷水平和英夫利昔单抗抗体的存在与反应丧失相关。 然而，血清英夫利昔单抗水平不依赖于单独的药物剂量和药代动力学。 同时使用免疫调节剂可能会降低针对单克隆抗体疗法的免疫原性，最近，人们也越来越认识到患者因素的重要性。 具体而言，药物代谢和清除率的变化与体重指数、性别和炎症的严重程度有关——通过 C 反应蛋白、血清白蛋白和肿瘤坏死因子 α 水平来衡量。 已经证明，与血清白蛋白水平较低的患者相比，血清白蛋白水平较高的患者可维持较高的英夫利昔单抗浓度、较低的清除率和较长的药物半衰期；低血清白蛋白与较差的临床反应相关。 严重的结肠疾病与较高的早期粪便英夫利昔单抗浓度相关，这与血清英夫利昔单抗水平和对治疗的反应呈负相关。 此外，英夫利昔单抗输注前高血清肿瘤坏死因子α水平预示着克罗恩病和类风湿性关节炎患者的临床结果较差，需要增加剂量。

因严重溃疡性结肠炎住院的患者最不能负担次优的英夫利昔单抗治疗，但考虑到他们的营养不良和不受控制的炎症，风险最高。 在这些严重的住院患者中，使用高剂量英夫利昔单抗作为一线治疗的趋势越来越明显，因为在他们被转诊进行结肠切除术之前，他们只需一次输注（剂量）即可证明临床反应。 然而，目前没有药代动力学数据支持这种做法。 只有一小部分文献表明血清英夫利昔单抗谷水平可以预测急性溃疡性结肠炎的临床结果。 据我们所知，尚无关于使用早期英夫利昔单抗水平（最初 72 小时内）来预测因严重溃疡性结肠炎住院的脆弱患者的临床反应的研究。

我们提出了一项初步研究，调查使用高剂量英夫利昔单抗（10mg/kg 输注）治疗严重溃疡性结肠炎，这是 UCSF 对严重、住院的溃疡性结肠炎的护理标准。 这将是一项前瞻性、多地点研究，将连续招募符合 UCSF 附属医院中任何一家的纳入标准的住院溃疡性结肠炎患者。 根据常规护理，登记的受试者将接受感染性检查，除了支持性护理外还接受静脉注射皮质类固醇，并接受结直肠外科医生的评估。 常规筛查后符合抗 TNF 治疗条件的受试者将在住院第 3 天以 10mg/kg 开始英夫利昔单抗诱导治疗。 我们将对疾病活动（溃疡性结肠炎疾病活动指数 - UCDAI）进行标准化的治疗前和治疗后评估，包括获取生化和内窥镜数据。 我们将在整个治疗过程中测量肿瘤坏死因子α、英夫利昔单抗和英夫利昔单抗抗体的血清水平。 主要结果将是避免结肠切除术。 据我们所知，这项研究将是第一个检查经验性使用大剂量英夫利昔单抗并结合早期治疗药物监测来指导严重溃疡性结肠炎住院患者护理的研究。 我们的最终目标是开发一种合理的方法，在严重溃疡性结肠炎的情况下最大化英夫利昔单抗治疗，以最大限度地减少和预测对英夫利昔单抗诱导治疗的原发性无反应。

除了绘制英夫利昔单抗和肿瘤坏死因子 α 水平外，为这些患者提供的所有其他程序和治疗都是严重溃疡性结肠炎患者常规护理的一部分。 严重溃疡性结肠炎住院患者的常规护理总结如下：

在住院第 1-2 天，严重溃疡性结肠炎住院患者接受诊断评估，包括血液检查（全血细胞计数、C 反应蛋白、红细胞沉降率和血清白蛋白）、感染性检查（艰难梭菌、粪便培养、粪便卵子）和寄生虫、巨细胞病毒），以及疾病活动的标准化评估（可弯曲乙状结肠镜检查和 UCDAI 评分的计算）。 患者开始接受皮质类固醇治疗（每天静脉注射 Solumedrol 40mg），并筛选是否适合抗肿瘤坏死因子治疗（乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原、结核菌素皮肤试验、Quantiferon 金试验和胸部射线照相）。 Quantiferon gold 测试是为住院患者订购的。 在记录到感染或临床毒性的情况下，静脉注射抗生素是治疗性的，但不是预防性的。 根据护理标准，皮下注射肝素用于预防深静脉血栓形成。 在住院第 3 天，在开始大剂量英夫利昔单抗之前确定对静脉注射皮质类固醇的阳性或阴性反应。 对药物治疗有反应的患者继续使用英夫利昔单抗诱导方案（第 0、2 和 6 周输注）。 完成诱导方案后，患者在第 8 周接受重复软性乙状结肠镜检查和 UCDAI 评分计算。

符合条件的研究对象将在住院第 3 天接受首次诱导剂量的英夫利昔单抗（10mg/kg 静脉输注）。 将检查输注前肿瘤坏死因子α水平和输注后即刻血清英夫利昔单抗。

在住院第 4 天，将测量血清肿瘤坏死因子 α 和 24 小时血清英夫利昔单抗水平。

在住院第 5 天，将测量血清肿瘤坏死因子 α 和 48 小时血清英夫利昔单抗水平。

在住院第 6 天，将测量血清肿瘤坏死因子 α 和 72 小时血清英夫利昔单抗水平。

初始输注后一周，将测量血清肿瘤坏死因子α和血清英夫利昔单抗水平。

初始输注后两周，将测量血清肿瘤坏死因子α和血清英夫利昔单抗水平。