Varhaiset seerumin infliksimabitasot vaikeassa haavaisessa paksusuolentulehduksessa. (EaSiFx)

American Gastroenterology Association (AGA) suosittelee infliksimabia, kimeeristä monoklonaalista vasta-ainetta ihmisen tuumorinekroositekijälle (anti-TNF), sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on haavainen paksusuolitulehdus (UC), jotka eivät saavuta riittävää kliinistä vastetta tavanomaisesta hoidosta huolimatta. Infliksimabi on FDA:n hyväksymä haavaisen paksusuolentulehduksen hoito, joka perustuu kahteen suureen satunnaistettuun tutkimukseen, ACT I ja ACT II. Induktiohoitoon reagoivien potilaiden aikataulunmukaisen ylläpitohoidon on osoitettu olevan sekä kestävää että turvallista. Näissä kokeissa ei kuitenkaan ollut mukana sairaalapotilaita.

Vakavat pahenemisvaiheet tai fulminantti haavainen paksusuolitulehdus ovat edelleen erittäin sairaita ja mahdollisesti kuolemaan johtavia taudin ilmenemismuotoja. Perinteisesti sairaalapotilaat, joille suuriannoksinen suonensisäinen kortikosteroidihoito epäonnistui, vaativat hengenpelastavan kolektomia. Vaikka infliksimabin tulo on tarjonnut vaihtoehtoisen pelastushoidon, jotkin vaikeaa haavaista paksusuolitulehdusta sairastavat potilaat eivät reagoi anti-TNF-induktiohoitoon ja jatkavat kolektomiaan. ACT I ja II -tutkimuksissa avopotilaat, joilla oli keskivaikea tai vaikea haavainen paksusuolitulehdus, satunnaistettiin saamaan lumelääkettä, 5 mg/kg infliksimabihoitoa tai 10 mg/kg infliksimabihoitoa. 54 viikon seurannassa infliksimabia saaneiden potilaiden kolektomian riski oli 41 % pienempi kuin lumeryhmässä. Vaikka infliksimabi annoksella 5 mg/kg liittyi kolektomian riskin vähenemiseen, vain 10 mg/kg infliksimabiannos pienensi tilastollisesti merkitsevää riskiä. Turvallisuudessa ei ollut eroja 5 mg/kg ja 10 mg/kg infliksimabiryhmien välillä; Vakavien haittatapahtumien, infektioiden ja infuusioreaktioiden määrä oli sama. Näin ollen laitoksessamme (Kalifornian yliopisto San Franciscossa) hoitostandardimme on antaa infliksimabi annoksella 10 mg/kg IV potilaille, jotka ovat sairaalahoidossa vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen vuoksi.

Annoksen nostaminen 5 mg/kg:sta 10 mg/kg:aan määrätään rutiininomaisesti kliinisen vasteen palauttamiseksi tulehduksellista suolistosairautta sairastavien potilaiden alaryhmissä, jotka kokevat vasteen menetyksen ylläpitohoidon aikana, ja FDA:n Crohnin taudin merkintä tukee sitä. Infliksimabi-ylläpitohoitovasteen häviäminen on hyvin tunnettu ilmiö, ja on olemassa runsaasti kirjallisuutta, joka viittaa siihen, että kestävä ja tehokas infliksimabihoito riippuu seerumin infliksimabitasojen optimoinnista. Tarkemmin sanottuna korkeat seerumin infliksimabipitoisuudet ennustavat kliinisen vasteen, mutta alhaiset seerumin vähimmäistasot ja infliksimabivasta-aineiden esiintyminen liittyvät vasteen menetykseen. Seerumin infliksimabitasot eivät kuitenkaan ole riippuvaisia ​​pelkästään lääkeannoksesta ja farmakokinetiikasta. Immunomodulaattorien samanaikainen käyttö voi vähentää immunogeenisyyttä monoklonaalisia vasta-ainehoitoja vastaan, ja viime aikoina myös potilastekijöiden tärkeys on lisääntynyt. Erityisesti lääkeaineenvaihdunnan ja puhdistuman vaihtelu on liitetty painoindeksiin, sukupuoleen ja tulehduksen vaikeusasteeseen - mitattuna C-reaktiivisen proteiinin, seerumin albumiinin ja tuumorinekroositekijä alfa -tasoilla. On osoitettu, että potilailla, joilla on korkeammat seerumin albumiinipitoisuudet, säilyvät korkeammat infliksimabipitoisuudet, alhaisempi puhdistuma ja pidemmät lääkkeen puoliintumisajat kuin potilailla, joilla on alhaisemmat seerumin albumiinitasot; ja alhainen seerumin albumiini korreloi huonomman kliinisen vasteen kanssa. Vaikeaan paksusuolen sairauteen liittyy korkeampi varhainen ulosteen infliksimabipitoisuus, mikä on käänteisesti yhteydessä seerumin infliksimabitasoihin ja hoitovasteeseen. Lisäksi korkeat seerumin tuumorinekroositekijä alfa-tasot ennen infliksimabi-infuusiota ennustavat huonompia kliinisiä tuloksia ja tarvetta nostaa annosta potilailla, joilla on Crohnin tauti ja nivelreuma.

Vakavan haavaisen paksusuolitulehduksen vuoksi sairaalahoidossa olevilla potilailla on vähiten varaa suboptimaaliseen infliksimabihoitoon, mutta heillä on suurin riski aliravitsemuksensa ja hallitsemattoman tulehduksensa vuoksi. On olemassa kasvava suuntaus käyttää suuria annoksia infliksimabia ensilinjan hoitona näillä vakavilla, sairaalahoidossa olevilla potilailla, koska heillä on vain yksi infuusio (annos) kliinisen vasteen osoittamiseksi ennen kuin heidät lähetetään kolektomiaan. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole saatavilla farmakokineettisiä tietoja tämän käytännön tueksi. On olemassa vain pieni määrä kirjallisuutta, jonka mukaan seerumin infliksimabipitoisuudet voivat ennustaa kliinisiä tuloksia akuutissa haavaisessa paksusuolitulehduksessa. Tietojemme mukaan ei ole tehty tutkimuksia, jotka koskevat varhaisten infliksimabipitoisuuksien käyttöä - ensimmäisten 72 tunnin aikana - kliinisen vasteen ennustamiseksi vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden potilaiden haavoittuvassa alaryhmässä.

Ehdotamme pilottitutkimusta, jossa tutkitaan vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoa suuriannoksisella infliksimabilla (10 mg/kg infuusiot), joka on UCSF:n hoidon standardi vaikeassa, sairaalahoidossa olevan haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa. Tämä on tulevaisuudennäkyvä, useaan paikkaan kohdistuva tutkimus, johon otetaan peräkkäin sairaalassa olevia haavaista paksusuolitulehdusta sairastavia potilaita, jotka täyttävät mukaanottokriteerit mistä tahansa neljästä UCSF:ään liittyvästä sairaalasta. Rutiininomaisessa hoidossa mukana olevat koehenkilöt käyvät läpi tartuntakäsittelyn, saavat suonensisäisiä kortikosteroideja tukihoidon lisäksi ja käyvät läpi paksusuolenkirurgin arvioinnin. Koehenkilöt, jotka ovat kelvollisia anti-TNF-hoitoon rutiiniseulonnan jälkeen, aloittavat infliksimabi-induktiohoidon sairaalapäivänä 3 annoksella 10 mg/kg. Suoritamme standardoituja taudin aktiivisuuden arviointeja ennen ja jälkeen hoidon (Ulcerative Colitis Disease Activity Index – UCDAI), mukaan lukien biokemiallisten ja endoskooppisten tietojen hankinta. Mittaamme seerumin tuumorinekroositekijä alfan, infliksimabi- ja infliksimabivasta-aineen tasot koko hoidon ajan. Ensisijainen tulos on kolektomian välttäminen. Tämä tutkimus on ensimmäinen tietomme, jossa tarkastellaan suuriannoksisen infliksimabin empiiristä käyttöä yhdistettynä varhaiseen terapeuttiseen lääkeseurantaan vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen vuoksi sairaalahoidossa olevien potilaiden hoidon ohjaamiseksi. Perimmäisenä tavoitteemme on kehittää järkevä lähestymistapa infliksimabihoidon maksimoimiseksi vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen yhteydessä minimoidaksemme ja ennustaaksemme primaarisen vasteen puuttumisen infliksimabi-induktiohoitoon.

Infliksimabi- ja tuumorinekroositekijä-alfa-tasojen mittaamisen lisäksi kaikki muut näille potilaille tarjottavat toimenpiteet ja hoidot ovat osa rutiinihoitoa potilaille, joilla on vaikea haavainen paksusuolitulehdus. Vakavaa haavaista paksusuolentulehdusta sairastavan potilaan rutiinihoito on tiivistetty seuraavaan protokollaan:

Sairaalapäivinä 1-2 sairaalassa oleville potilaille, joilla on vaikea haavainen paksusuolitulehdus, tehdään diagnostinen arviointi, mukaan lukien verikokeet (täydellinen verenkuva, C-reaktiivinen proteiini, punasolujen sedimentaationopeus ja seerumin albumiini), infektiotutkimukset (Clostridium difficile, ulosteviljelmät, ulosteen munasolut) ja loiset, sytomegalovirus) ja standardoitu taudin aktiivisuuden arviointi (joustava sigmoidoskopia ja UCDAI-pisteiden laskeminen). Potilaille aloitetaan kortikosteroidihoito (Solumedrol 40 mg suonensisäisesti päivittäin) ja seulotaan kelpoisuus kasvainten nekroositekijähoitoon (hepatiitti B pinta-vasta-aine, hepatiitti B ydinvasta-aine, hepatiitti B -pinta-antigeeni, tuberkuliiniihotesti, Quantiferon kultatesti ja rintakehä). röntgenkuva). Quantiferon kultatestit tilataan laitospotilaille. Laskimonsisäisiä antibiootteja annetaan terapeuttisesti dokumentoidun infektion tai kliinisen toksisuuden sattuessa, mutta niitä ei anneta profylaktisesti. Ihonalaista hepariinia annetaan syvälaskimotromboosin ennaltaehkäisyyn hoitostandardien mukaisesti. Sairaalapäivänä 3 määritetään positiivinen tai negatiivinen vaste suonensisäisille kortikosteroideille ennen suuriannoksisen infliksimabihoidon aloittamista. Lääkehoitoon reagoineet jatkavat infliksimabi-induktio-ohjelmalla (viikko 0, 2 ja 6 infuusio). Induktio-ohjelman päätyttyä potilaille suoritetaan toistuva joustava sigmoidoskopia ja UCDAI-pisteiden laskeminen viikolla 8.

Tukikelpoiset tutkimushenkilöt saavat ensimmäisen infliksimabialoitusannoksensa (10 mg/kg suonensisäinen infuusio) sairaalapäivänä 3. Infuusiota edeltävä tuumorinekroositekijä alfa -taso ja välittömästi infuusion jälkeinen seerumin infliksimabi tarkistetaan.

Sairaalapäivänä 4 mitataan seerumin tuumorinekroositekijä alfa ja 24 tunnin seerumin infliksimabitaso.

Sairaalapäivänä 5 mitataan seerumin tuumorinekroositekijä alfa ja 48 tunnin seerumin infliksimabitaso.

Sairaalapäivänä 6 mitataan seerumin tuumorinekroositekijä alfa ja 72 tunnin seerumin infliksimabitaso.

Viikko ensimmäisen infuusion jälkeen seerumin tuumorinekroositekijä alfa ja seerumin infliksimabitaso mitataan.

Kaksi viikkoa ensimmäisen infuusion jälkeen mitataan seerumin tuumorinekroositekijä alfa ja seerumin infliksimabitaso.