Tidlige seruminfliximab-nivåer ved alvorlig ulcerøs kolitt. (EaSiFx)

American Gastroenterology Association (AGA) anbefaler infliximab, et kimært monoklonalt antistoff mot human tumornekrosefaktor (anti-TNF), i behandlingen av pasienter med ulcerøs kolitt (UC) som ikke oppnår tilstrekkelig klinisk respons til tross for behandling med konvensjonell terapi. Infliximab er en FDA-godkjent behandling for ulcerøs kolitt basert på to store randomiserte studier, ACT I og ACT II. For pasienter som responderer på induksjonsterapi, har planlagt vedlikeholdsbehandling vist seg å være både holdbar og sikker. Disse forsøkene inkluderte imidlertid ikke innlagte pasienter.

Alvorlige utbrudd, eller fulminant ulcerøs kolitt, forblir svært sykelige og potensielt dødelige presentasjoner av sykdom. Tradisjonelt krever sykehuspasienter som mislyktes med høydose intravenøs kortikosteroidbehandling livreddende kolektomi. Selv om bruken av infliksimab har presentert en alternativ redningsterapi, er noen pasienter med alvorlig ulcerøs kolitt ikke-reagerende på anti-TNF-induksjonsterapi og fortsetter til kolektomi. I ACT I- og II-studiene ble polikliniske pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt randomisert til placebo, 5 mg/kg infliksimab-behandling eller 10 mg/kg infliksimab-behandling. Ved 54 ukers oppfølging hadde pasienter som fikk infliksimab en 41 % redusert risiko for kolektomi sammenlignet med placebogruppen. Selv om infliksimab ved 5 mg/kg var assosiert med redusert risiko for kolektomi, ga bare 10 mg/kg infliksimab-dosering en statistisk signifikant risikoreduksjon. Det var ingen forskjeller i sikkerhet mellom 5 mg/kg og 10 mg/kg infliksimab-gruppene; lignende forekomster av alvorlige bivirkninger, infeksjoner og infusjonsreaksjoner ble rapportert. Ved vår institusjon (University of California i San Francisco) er det derfor vår standard for omsorg å administrere infliksimab med 10 mg/kg IV for pasienter innlagt på sykehus med alvorlig ulcerøs kolitt.

Doseeskalering fra 5 mg/kg til 10 mg/kg er rutinemessig foreskrevet for å gjenopprette klinisk respons hos undergrupper av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom som opplever tap av respons under vedlikeholdsbehandling og støttes i FDA-etiketten for Crohns sykdom. Tap av respons på infliksimab-vedlikeholdsbehandling er et velkjent fenomen, og det er rikelig med litteratur som tyder på at holdbar og effektiv infliksimab-behandling er avhengig av å optimalisere serumnivået av infliksimab. Spesifikt forutsier høye bunnnivåer av infliksimab i serum klinisk respons, men lave bunnnivåer i serum og tilstedeværelse av infliksimab-antistoffer er assosiert med tap av respons. Serumnivåer av infliksimab er imidlertid ikke avhengig av legemiddeldose og farmakokinetikk alene. Samtidig bruk av immunmodulatorer kan redusere immunogenisiteten mot monoklonale antistoffterapier, og i senere tid har det også vært økt erkjennelse av viktigheten av pasientfaktorer. Spesifikt har variasjon i legemiddelmetabolisme og clearance blitt assosiert med kroppsmasseindeks, kjønn og alvorlighetsgrad av betennelse - målt ved C-reaktivt protein, serumalbumin og tumornekrosefaktor alfanivåer. Det er vist at pasienter med høyere serumalbuminnivåer opprettholder høyere infliksimabkonsentrasjoner, lavere clearance og lengre halveringstid enn pasienter med lavere serumalbuminnivåer; og lavt serumalbumin korrelerer med dårligere klinisk respons. Alvorlig tykktarmssykdom er assosiert med høyere tidlig fekal infliksimabkonsentrasjon, som er omvendt assosiert med seruminfliksimabnivåer og respons på terapi. Høye serum-tumornekrosefaktor alfa-nivåer før infliksimab-infusjon forutsier dessuten dårligere kliniske resultater og behov for doseøkning hos pasienter med Crohns sykdom og revmatoid artritt.

Pasienter innlagt på sykehus med alvorlig ulcerøs kolitt har minst råd til suboptimal infliksimab-behandling, men har høyest risiko på grunn av underernæring og ukontrollert betennelse. Det er en økende trend mot bruk av høy dose infliksimab som førstelinjebehandling hos disse alvorlige, sykehusinnlagte pasientene, da de kun har én infusjon (dose) for å demonstrere klinisk respons før de henvises til kolektomi. Imidlertid er det foreløpig ingen farmakokinetiske data som støtter denne praksisen. Det er bare en liten litteratur om at bunnnivåer av infliksimab i serum kan forutsi kliniske utfall ved akutt ulcerøs kolitt. Så vidt vi vet, er det ingen studier angående bruk av tidlige infliksimab-nivåer - innen de første 72 timene - for å forutsi klinisk respons hos den sårbare undergruppen av pasienter innlagt på sykehus for alvorlig ulcerøs kolitt.

Vi foreslår en pilotstudie som undersøker behandling av alvorlig ulcerøs kolitt med høydose infliksimab (10mg/kg infusjoner), som er standardbehandlingen ved UCSF for alvorlig, sykehusinnlagt ulcerøs kolitt. Dette vil være en prospektiv, multi-site studie som fortløpende vil inkludere sykehusinnlagte ulcerøs kolittpasienter som oppfyller inklusjonskriteriene fra noen av fire UCSF-tilknyttede sykehus. I henhold til rutinemessig behandling vil påmeldte forsøkspersoner gjennomgå smittsom behandling, motta intravenøse kortikosteroider i tillegg til støttebehandling, og gjennomgå evaluering av en kolorektal kirurg. Pasienter som er kvalifisert for anti-TNF-behandling etter rutinescreening vil begynne infliksimab-induksjonsterapi på sykehusdag 3 med 10 mg/kg. Vi vil utføre standardiserte vurderinger før og etter behandling av sykdomsaktivitet (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), inkludert innhenting av biokjemiske og endoskopiske data. Vi vil måle serumnivåer av tumornekrosefaktor alfa, infliksimab og infliksimab-antistoff gjennom hele behandlingsforløpet. Det primære resultatet vil være unngåelse av kolektomi. Denne studien vil være den første vi kjenner til som undersøker den empiriske bruken av høydose infliksimab kombinert med tidlig terapeutisk medikamentovervåking for å veilede behandlingen av pasienter innlagt på sykehus med alvorlig ulcerøs kolitt. Vårt endelige mål er å utvikle en rasjonell tilnærming for å maksimere infliksimab-terapi ved alvorlig ulcerøs kolitt for å minimere og forutsi primær ikke-respons på infliksimab-induksjonsterapi.

Bortsett fra å tegne infliksimab og tumornekrosefaktor alfa-nivåer, er alle andre prosedyrer og behandlinger gitt til disse pasientene en del av rutinemessig behandling for pasienten med alvorlig ulcerøs kolitt. Rutinemessig behandling av pasienten innlagt på sykehus med alvorlig ulcerøs kolitt er oppsummert i følgende protokoll:

På sykehusdager 1-2 gjennomgår innlagte pasienter med alvorlig ulcerøs kolitt en diagnostisk evaluering inkludert blodprøver (fullstendig blodtelling, C-reaktivt protein, erytrocyttsedimenteringshastighet og serumalbumin), smittsom opparbeidelse (Clostridium difficile, avføringskulturer, avføringsova). og parasitter, cytomegalovirus), og standardisert vurdering av sykdomsaktivitet (fleksibel sigmoidoskopi og beregning av UCDAI-score). Pasienter startes med kortikosteroidbehandling (Solumedrol 40 mg intravenøst ​​daglig), og screenes for kvalifisering for anti-tumor nekrosefaktorbehandling (hepatitt B overflateantistoff, hepatitt B kjerneantistoff, hepatitt B overflateantigen, tuberkulin hudtest, Quantiferon gulltest og brystkasse røntgenbilde). Quantiferon gold-testene bestilles for innlagte pasienter. Intravenøs antibiotika gis terapeutisk ved dokumentert infeksjon eller klinisk toksisitet, men ikke profylaktisk. Subkutan heparin administreres for dyp venetromboseprofylakse i henhold til standard behandling. På sykehusdag 3 bestemmes en positiv eller negativ respons på intravenøse kortikosteroider før oppstart av høydose infliksimab. Respondenter på medisinsk behandling fortsetter med et infliksimab-induksjonsregime (uke 0, 2 og 6 infusjoner). Etter å ha fullført induksjonsregimet, gjennomgår pasientene gjentatt fleksibel sigmoidoskopi og beregning av UCDAI-score ved uke 8.

Kvalifiserte forsøkspersoner vil motta sin første induksjonsdose av infliksimab (10 mg/kg intravenøs infusjon) på sykehusdag 3. Et pre-infusjons-tumornekrosefaktor alfa-nivå og et seruminfliksimab umiddelbart etter infusjon vil bli kontrollert.

På sykehusdag 4 vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et 24 timers seruminfliksimab-nivå bli målt.

På sykehusdag 5 vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et 48 timers seruminfliksimab-nivå bli målt.

På sykehusdag 6 vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et 72 timers seruminfliksimab-nivå bli målt.

En uke etter initial infusjon vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et seruminfliksimab-nivå bli målt.

To uker etter første infusjon vil en serumtumornekrosefaktor alfa og et seruminfliksimab-nivå bli målt.