Ранние уровни инфликсимаба в сыворотке при тяжелом язвенном колите. (EaSiFx)

Американская ассоциация гастроэнтерологов (AGA) рекомендует инфликсимаб, химерное моноклональное антитело к фактору некроза опухоли человека (анти-ФНО), для лечения пациентов с язвенным колитом (ЯК), у которых не достигается адекватный клинический ответ, несмотря на лечение традиционной терапией. Инфликсимаб одобрен FDA для терапии язвенного колита на основании двух крупных рандомизированных исследований, ACT I и ACT II. Было показано, что для пациентов, которые отвечают на индукционную терапию, плановая поддерживающая терапия является одновременно надежной и безопасной. Однако эти испытания не включали госпитализированных пациентов.

Тяжелые обострения или молниеносный язвенный колит остаются крайне болезненными и потенциально фатальными проявлениями болезни. Традиционно госпитализированным пациентам с неэффективностью внутривенной терапии высокими дозами кортикостероидов требуется спасительная колэктомия. Хотя появление инфликсимаба представило альтернативную терапию спасения, некоторые пациенты с тяжелым язвенным колитом не реагируют на индукционную терапию анти-ФНО и переходят к колэктомии. В исследованиях ACT I и II амбулаторные пациенты с язвенным колитом средней и тяжелой степени были рандомизированы в группы плацебо, инфликсимаба в дозе 5 мг/кг или инфликсимаба в дозе 10 мг/кг. Через 54 недели наблюдения у пациентов, получавших инфликсимаб, риск колэктомии был снижен на 41% по сравнению с группой плацебо. Хотя инфликсимаб в дозе 5 мг/кг ассоциировался со сниженным риском колэктомии, только доза инфликсимаба в дозе 10 мг/кг приводила к статистически значимому снижению риска. Не было различий в безопасности между группами инфликсимаба 5 мг/кг и 10 мг/кг; сообщалось об аналогичных показателях серьезных нежелательных явлений, инфекций и инфузионных реакций. Таким образом, в нашем учреждении (Калифорнийский университет в Сан-Франциско) стандартом лечения является введение инфликсимаба в дозе 10 мг/кг внутривенно пациентам, госпитализированным с тяжелым язвенным колитом.

Повышение дозы с 5 мг/кг до 10 мг/кг обычно назначают для восстановления клинического ответа у подгрупп пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, у которых наблюдается потеря ответа во время поддерживающей терапии, и это поддерживается в этикетке FDA для болезни Крона. Потеря ответа на поддерживающую терапию инфликсимабом является общепризнанным явлением, и существует множество литературных источников, предполагающих, что длительная и эффективная терапия инфликсимабом зависит от оптимизации уровней инфликсимаба в сыворотке. В частности, высокие минимальные уровни инфликсимаба в сыворотке предсказывают клинический ответ, но низкие минимальные уровни в сыворотке и наличие антител к инфликсимабу связаны с потерей ответа. Однако уровни инфликсимаба в сыворотке не зависят только от дозы препарата и фармакокинетики. Параллельное использование иммуномодуляторов может снизить иммуногенность против терапии моноклональными антителами, и в последнее время также возросло признание важности факторов пациента. В частности, вариабельность метаболизма и клиренса лекарственного средства была связана с индексом массы тела, полом и тяжестью воспаления, измеряемой уровнями С-реактивного белка, сывороточного альбумина и фактора некроза опухоли альфа. Было продемонстрировано, что у пациентов с более высоким уровнем альбумина в сыворотке сохраняются более высокие концентрации инфликсимаба, более низкий клиренс и более длительный период полувыведения препарата, чем у пациентов с более низким уровнем альбумина в сыворотке; а низкий уровень сывороточного альбумина коррелирует с более слабым клиническим ответом. Тяжелое заболевание толстой кишки связано с более высокой ранней концентрацией инфликсимаба в кале, что обратно пропорционально уровню инфликсимаба в сыворотке крови и ответу на терапию. Более того, высокий уровень фактора некроза опухоли альфа в сыворотке крови до инфузии инфликсимаба предсказывает худшие клинические исходы и необходимость повышения дозы у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Пациенты, госпитализированные с тяжелым язвенным колитом, в наименьшей степени могут позволить себе субоптимальную терапию инфликсимабом, но подвергаются наибольшему риску из-за недостаточности питания и неконтролируемого воспаления. Существует растущая тенденция к использованию высоких доз инфликсимаба в качестве терапии первой линии у этих тяжелых госпитализированных пациентов, поскольку им требуется всего одна инфузия (доза) для демонстрации клинического ответа, прежде чем их направят на колэктомию. Однако в настоящее время нет фармакокинетических данных, подтверждающих эту практику. Существует лишь небольшое количество литературы о том, что минимальные уровни инфликсимаба в сыворотке крови могут предсказывать клинические исходы острого язвенного колита. Насколько нам известно, нет исследований, касающихся использования инфликсимаба на ранних стадиях — в течение первых 72 часов — для прогнозирования клинического ответа у уязвимой подгруппы пациентов, госпитализированных по поводу тяжелого язвенного колита.

Мы предлагаем провести пилотное исследование лечения тяжелого язвенного колита высокими дозами инфликсимаба (инфузии 10 мг/кг), что является стандартом лечения в UCSF тяжелого язвенного колита, госпитализированного. Это будет проспективное многоцентровое исследование, в котором будут последовательно участвовать госпитализированные пациенты с язвенным колитом, отвечающие критериям включения, из любой из четырех больниц, входящих в UCSF. В соответствии с обычным уходом зачисленные субъекты будут проходить инфекционное обследование, получать внутривенные кортикостероиды в дополнение к поддерживающей терапии и проходить обследование у колоректального хирурга. Субъекты, которые имеют право на терапию против TNF после планового скрининга, начнут индукционную терапию инфликсимабом на 3-й день госпитализации в дозе 10 мг/кг. Мы проведем стандартизированную оценку активности заболевания до и после лечения (индекс активности язвенного колита — UCDAI), включая сбор биохимических и эндоскопических данных. Мы будем измерять сывороточные уровни фактора некроза опухоли альфа, инфликсимаба и антител к инфликсимабу на протяжении всего курса лечения. Первичным исходом будет предотвращение колэктомии. Это исследование будет первым, насколько нам известно, в котором будет изучаться эмпирическое использование высоких доз инфликсимаба в сочетании с ранним терапевтическим мониторингом лекарств для руководства уходом за пациентами, госпитализированными с тяжелым язвенным колитом. Наша конечная цель — разработать рациональный подход к максимальному увеличению терапии инфликсимабом в условиях тяжелого язвенного колита, чтобы свести к минимуму и предсказать первичное отсутствие ответа на индукционную терапию инфликсимабом.

Помимо определения уровней инфликсимаба и фактора некроза опухоли альфа, все другие процедуры и лечение, проводимые для этих пациентов, являются частью рутинной помощи пациенту с тяжелым язвенным колитом. Стандартный уход за пациентом, госпитализированным с тяжелым язвенным колитом, обобщен в следующем протоколе:

На 1-2-й день госпитализации госпитализированным пациентам с тяжелым язвенным колитом проводят диагностическое обследование, включающее анализ крови (общий анализ крови, С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов и сывороточный альбумин), инфекционное обследование (Clostridium difficile, посев кала, каловые яйцеклетки). паразитов, цитомегаловируса) и стандартизированной оценки активности заболевания (гибкая ректороманоскопия и расчет шкалы UCDAI). Пациентам начинают терапию кортикостероидами (солумедрол 40 мг внутривенно ежедневно) и проводят скрининг на соответствие требованиям терапии против фактора некроза опухоли (поверхностные антитела к гепатиту В, ядерные антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В, кожный туберкулиновый тест, квантифероновый тест на золото и грудную клетку). рентгенограмма). Квантифероновые тесты на золото назначают стационарным пациентам. Внутривенные антибиотики вводят в терапевтических целях в случае подтвержденной инфекции или клинической токсичности, но не в профилактических целях. Гепарин подкожно вводят для профилактики тромбоза глубоких вен в соответствии со стандартом лечения. На 3-й день госпитализации определяется положительный или отрицательный ответ на внутривенное введение кортикостероидов до начала инфликсимаба в высоких дозах. Лица, ответившие на медикаментозную терапию, продолжают режим индукции инфликсимаба (инфузии на 0, 2 и 6 неделе). После завершения индукционного режима пациенты проходят повторную гибкую сигмоидоскопию и подсчет баллов UCDAI на 8-й неделе.

Подходящие субъекты исследования получат свою первую индукционную дозу инфликсимаба (10 мг/кг внутривенной инфузии) на 3-й день госпитализации. Будут проверены уровень фактора некроза опухоли альфа перед инфузией и инфликсимаб в сыворотке сразу после инфузии.

На 4-й день госпитализации будет измерен фактор некроза опухоли альфа в сыворотке крови и 24-часовой уровень инфликсимаба в сыворотке крови.

На 5-й день госпитализации будет измерен фактор некроза опухоли альфа в сыворотке крови и 48-часовой уровень инфликсимаба в сыворотке крови.

На 6-й день госпитализации будет измерен фактор некроза опухоли альфа в сыворотке крови и 72-часовой уровень инфликсимаба в сыворотке крови.

Через неделю после начальной инфузии измеряют фактор некроза опухоли альфа в сыворотке и уровень инфликсимаба в сыворотке.

Через две недели после начальной инфузии измеряют фактор некроза опухоли альфа в сыворотке и уровень инфликсимаба в сыворотке.