Tidiga seruminfliximabnivåer vid svår ulcerös kolit. (EaSiFx)

American Gastroenterology Association (AGA) rekommenderar infliximab, en chimär monoklonal antikropp mot human tumörnekrosfaktor (anti-TNF), vid behandling av patienter med ulcerös kolit (UC) som inte uppnår adekvat kliniskt svar trots behandling med konventionell terapi. Infliximab är en FDA-godkänd behandling för ulcerös kolit baserad på två stora randomiserade studier, ACT I och ACT II. För patienter som svarar på induktionsterapi har planerad underhållsbehandling visat sig vara både hållbar och säker. Dessa prövningar inkluderade dock inte inlagda patienter.

Allvarliga flare, eller fulminant ulcerös kolit, förblir mycket sjukliga och potentiellt dödliga presentationer av sjukdomen. Traditionellt kräver sjukhuspatienter som misslyckats med högdos intravenös kortikosteroidbehandling livräddande kolektomi. Även om tillkomsten av infliximab har presenterat en alternativ räddningsterapi, svarar vissa patienter med svår ulcerös kolit inte på anti-TNF-induktionsterapi och går vidare till kolektomi. I ACT I- och II-studierna randomiserades öppenvårdspatienter med måttlig till svår ulcerös kolit till placebo, 5 mg/kg infliximab-behandling eller 10 mg/kg infliximab-behandling. Vid 54 veckors uppföljning hade patienter som fick infliximab en 41 % minskad risk för kolektomi jämfört med placebogruppen. Även om infliximab vid 5 mg/kg var associerat med en minskad risk för kolektomi, gav endast 10 mg/kg infliximab en statistiskt signifikant riskminskning. Det fanns inga skillnader i säkerhet mellan 5 mg/kg och 10 mg/kg infliximab-grupperna; liknande frekvenser av allvarliga biverkningar, infektioner och infusionsreaktioner rapporterades. På vår institution (University of California i San Francisco) är det således vår standard att administrera infliximab med 10 mg/kg IV för patienter inlagda på sjukhus med svår ulcerös kolit.

Dosökning från 5 mg/kg till 10 mg/kg ordineras rutinmässigt för att återfå kliniskt svar hos undergrupper av patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som upplever förlust av respons under underhållsbehandling och stöds i FDA-märkningen för Crohns sjukdom. Förlust av respons på underhållsbehandling med infliximab är ett välkänt fenomen, och det finns riklig litteratur som tyder på att hållbar och effektiv infliximabbehandling är beroende av optimering av serumnivåerna av infliximab. Specifikt förutsäger höga dalnivåer för infliximab i serum kliniskt svar, men låga dalnivåer i serum och närvaro av infliximab-antikroppar är associerade med förlust av respons. Serumnivåerna av infliximab är dock inte beroende av läkemedelsdosen och farmakokinetiken enbart. Samtidig användning av immunmodulatorer kan minska immunogeniciteten mot monoklonala antikroppsterapier, och på senare tid har det också skett en ökad insikt om vikten av patientfaktorer. Specifikt har variation i läkemedelsmetabolism och clearance associerats med kroppsmassaindex, kön och inflammationsgrad - mätt med C-reaktivt protein, serumalbumin och alfanivåer av tumörnekrosfaktor. Det har visats att patienter med högre serumalbuminnivåer bibehåller högre infliximabkoncentrationer, lägre clearance och längre läkemedelshalveringstid än patienter med lägre serumalbuminnivåer; och lågt serumalbumin korrelerar med sämre kliniskt svar. Allvarlig tjocktarmssjukdom är associerad med högre tidig fekal infliximabkoncentration, vilket är omvänt associerat med seruminfliximabnivåer och svar på terapi. Dessutom förutsäger höga serumtumörnekrosfaktor alfanivåer före infliximab-infusion sämre kliniska resultat och behov av dosökning hos patienter med Crohns sjukdom och reumatoid artrit.

Patienter som är inlagda på sjukhus med svår ulcerös kolit har minst råd med suboptimal infliximabbehandling, men löper högst risk på grund av sin undernäring och okontrollerade inflammation. Det finns en växande trend mot användning av hög dos av infliximab som förstahandsbehandling hos dessa allvarliga, inlagda patienter eftersom de bara har en infusion (dos) för att visa kliniskt svar innan de remitteras till kolektomi. Det finns dock för närvarande inga farmakokinetiska data som stödjer denna praxis. Det finns bara en liten mängd litteratur som visar att dalnivåer av infliximab i serum kan förutsäga kliniska resultat vid akut ulcerös kolit. Såvitt vi vet finns det inga studier angående användningen av tidiga infliximabnivåer - inom de första 72 timmarna - för att förutsäga klinisk respons hos den sårbara undergruppen av patienter som är inlagda på sjukhus för svår ulcerös kolit.

Vi föreslår en pilotstudie som undersöker behandlingen av svår ulcerös kolit med högdos infliximab (10mg/kg infusioner), som är standardvården vid UCSF för svår, sjukhusinlagd ulcerös kolit. Detta kommer att vara en prospektiv, multi-site studie som i följd kommer att registrera sjukhusinlagda ulcerös kolitpatienter som uppfyller inklusionskriterierna från någon av fyra UCSF-anslutna sjukhus. Per rutinvård kommer inskrivna försökspersoner att genomgå smittsam upparbetning, få intravenösa kortikosteroider utöver stödbehandling och utvärderas av en kolorektalkirurg. Patienter som är kvalificerade för anti-TNF-behandling efter rutinscreening kommer att påbörja infliximab-induktionsterapi på sjukhusdag 3 med 10 mg/kg. Vi kommer att utföra standardiserade bedömningar av sjukdomsaktivitet före och efter behandling (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), inklusive insamling av biokemiska och endoskopiska data. Vi kommer att mäta serumnivåer av tumörnekrosfaktor alfa, infliximab och infliximab-antikroppar under hela behandlingsförloppet. Det primära resultatet blir undvikande av kolektomi. Denna studie kommer att vara den första såvitt vi vet att undersöka den empiriska användningen av högdos infliximab i kombination med tidig terapeutisk läkemedelsövervakning för att vägleda vården av patienter inlagda på sjukhus med svår ulcerös kolit. Vårt yttersta mål är att utveckla ett rationellt tillvägagångssätt för att maximera infliximab-terapi vid svår ulcerös kolit för att minimera och förutsäga primärt bortfall av infliximab-induktionsterapi.

Förutom att rita infliximab och tumörnekrosfaktor alfanivåer, är alla andra procedurer och behandlingar som ges till dessa patienter en del av rutinvården för patienten med svår ulcerös kolit. Rutinvård av patienten inlagd på sjukhus med svår ulcerös kolit sammanfattas i följande protokoll:

På sjukhusdagarna 1-2 genomgår sjukhuspatienter med svår ulcerös kolit diagnostisk utvärdering inklusive blodprov (fullständigt blodvärde, C-reaktivt protein, erytrocytsedimentationshastighet och serumalbumin), infektiös upparbetning (Clostridium difficile, avföringskulturer, avföringsägg). och parasiter, cytomegalovirus), och standardiserad bedömning av sjukdomsaktivitet (flexibel sigmoidoskopi och beräkning av UCDAI-poäng). Patienterna inleds med kortikosteroidbehandling (Solumedrol 40 mg intravenöst dagligen) och screenas för berättigande till antitumörnekrosfaktorterapi (hepatit B-ytantikropp, hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen, tuberkulinhudtest, Quantiferon guldtest och bröstkorg röntgenbild). Quantiferon gold-testerna beställs för slutenvårdspatienter. Intravenös antibiotika ges terapeutiskt vid dokumenterad infektion eller klinisk toxicitet, men inte profylaktiskt. Subkutant heparin administreras för profylax av djup ventrombos enligt standardvård. På sjukhusdag 3 bestäms ett positivt eller negativt svar på intravenösa kortikosteroider innan påbörjad högdos infliximab. De som svarar på medicinsk behandling fortsätter med en infliximab-induktionsregim (vecka 0, 2 och 6 infusioner). Efter att ha avslutat induktionsregimen genomgår patienter upprepad flexibel sigmoidoskopi och beräkning av UCDAI-poäng vid vecka 8.

Kvalificerade försökspersoner kommer att få sin första induktionsdos av infliximab (10 mg/kg intravenös infusion) på sjukhusdag 3. En pre-infusion tumörnekrosfaktor alfanivå och en omedelbar post-infusion seruminfliximab kommer att kontrolleras.

På sjukhusdag 4 kommer en serumtumörnekrosfaktor alfa och en 24 timmars seruminfliximabnivå att mätas.

På sjukhusdag 5 kommer en serumtumörnekrosfaktor alfa och en 48 timmars seruminfliximabnivå att mätas.

På sjukhusdag 6 kommer en serumtumörnekrosfaktor alfa och en 72 timmars seruminfliximabnivå att mätas.

En vecka efter initial infusion kommer en serumtumörnekrosfaktor alfa och en seruminfliximabnivå att mätas.

Två veckor efter den första infusionen kommer en serumtumörnekrosfaktor alfa och en seruminfliximabnivå att mätas.