Wczesne poziomy infliksymabu w surowicy w ciężkim wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. (EaSiFx)

Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (AGA) zaleca infliksymab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu czynnikowi martwicy nowotworu (anty-TNF), w leczeniu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC), u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi klinicznej pomimo leczenia konwencjonalną terapią. Infliksymab jest zatwierdzoną przez FDA terapią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w oparciu o dwa duże badania z randomizacją, ACT I i ACT II. W przypadku pacjentów, którzy reagują na terapię indukcyjną, wykazano, że planowa terapia podtrzymująca jest zarówno trwała, jak i bezpieczna. Jednak badania te nie obejmowały pacjentów hospitalizowanych.

Ciężkie zaostrzenia lub piorunujące wrzodziejące zapalenie jelita grubego pozostają wysoce chorobliwymi i potencjalnie śmiertelnymi objawami choroby. Tradycyjnie hospitalizowani pacjenci, u których nie powiodła się terapia dożylnymi kortykosteroidami w dużych dawkach, wymagają ratującej życie kolektomii. Chociaż pojawienie się infliksymabu stanowi alternatywną terapię ratunkową, niektórzy pacjenci z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie reagują na terapię indukcyjną anty-TNF i przystępują do kolektomii. W badaniach ACT I i II pacjenci ambulatoryjni z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, terapię infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. lub infliksymab w dawce 10 mg/kg mc. Po 54 tygodniach obserwacji pacjenci otrzymujący infliksymab mieli o 41% mniejsze ryzyko kolektomii w porównaniu z grupą placebo. Chociaż infliksymab w dawce 5 mg/kg był związany ze zmniejszonym ryzykiem kolektomii, tylko dawka infliksymabu 10 mg/kg przyniosła statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka. Nie było różnic w bezpieczeństwie między grupami otrzymującymi infliksymab w dawce 5 mg/kg i 10 mg/kg; zgłaszano podobny odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych, zakażeń i reakcji związanych z infuzją. Dlatego w naszej instytucji (Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco) naszym standardem opieki jest podawanie infliksymabu w dawce 10 mg/kg dożylnie pacjentom hospitalizowanym z powodu ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Zwiększanie dawki z 5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. jest rutynowo przepisywane w celu odzyskania odpowiedzi klinicznej w podgrupach pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit, u których nastąpiła utrata odpowiedzi podczas leczenia podtrzymującego, i jest to potwierdzone w etykiecie FDA dla choroby Leśniowskiego-Crohna. Utrata odpowiedzi na leczenie podtrzymujące infliksymabem jest dobrze znanym zjawiskiem, a liczne piśmiennictwo sugeruje, że trwałe i skuteczne leczenie infliksymabem zależy od optymalizacji stężeń infliksymabu w surowicy. Konkretnie, wysokie minimalne poziomy infliksymabu w surowicy przewidują odpowiedź kliniczną, ale niskie minimalne poziomy w surowicy i obecność przeciwciał infliksymabu są związane z utratą odpowiedzi. Jednak stężenie infliksymabu w surowicy nie zależy wyłącznie od dawki leku i farmakokinetyki. Jednoczesne stosowanie immunomodulatorów może zmniejszać immunogenność wobec terapii przeciwciałami monoklonalnymi, a ostatnio wzrosło również uznanie znaczenia czynników pacjenta. Konkretnie, zmienność metabolizmu i klirensu leku była związana ze wskaźnikiem masy ciała, płcią i ciężkością stanu zapalnego – mierzonym za pomocą poziomu białka C-reaktywnego, albuminy surowicy i czynnika martwicy nowotworów alfa. Wykazano, że pacjenci z wyższymi stężeniami albumin w surowicy utrzymują wyższe stężenia infliksymabu, mniejszy klirens i dłuższy okres półtrwania leku niż pacjenci z niższymi stężeniami albumin w surowicy; a niski poziom albuminy w surowicy koreluje z gorszą odpowiedzią kliniczną. Ciężka choroba okrężnicy jest związana z wyższym stężeniem infliksymabu w kale we wczesnym okresie, co jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia infliksymabu w surowicy i odpowiedzi na leczenie. Ponadto wysoki poziom czynnika martwicy nowotworu alfa w surowicy krwi przed wlewem infliksymabu wskazuje na gorsze wyniki kliniczne i konieczność zwiększania dawki u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Pacjenci hospitalizowani z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego najmniej mogą sobie pozwolić na suboptymalną terapię infliksymabem, ale są najbardziej zagrożeni ze względu na niedożywienie i niekontrolowany stan zapalny. Istnieje rosnąca tendencja do stosowania dużych dawek infliksymabu jako terapii pierwszego rzutu u tych ciężkich, hospitalizowanych pacjentów, ponieważ mają oni tylko jedną infuzję (dawkę), aby wykazać odpowiedź kliniczną, zanim zostaną skierowani na kolektomię. Jednak obecnie nie ma danych farmakokinetycznych na poparcie tej praktyki. Istnieje tylko niewielka literatura, w której minimalne poziomy infliksymabu w surowicy mogą przewidywać wyniki kliniczne ostrego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Według naszej wiedzy nie ma badań dotyczących stosowania wczesnych stężeń infliksymabu – w ciągu pierwszych 72 godzin – do przewidywania odpowiedzi klinicznej w wrażliwej podgrupie pacjentów hospitalizowanych z powodu ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Proponujemy badanie pilotażowe oceniające leczenie ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego za pomocą dużych dawek infliksymabu (10 mg/kg we wlewie), które jest standardem opieki w UCSF w przypadku ciężkiego, hospitalizowanego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Będzie to prospektywne, wieloośrodkowe badanie, które kolejno obejmie hospitalizowanych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego spełniających kryteria włączenia z dowolnego z czterech szpitali stowarzyszonych z UCSF. Zgodnie z rutynową opieką, włączeni pacjenci zostaną poddani leczeniu zakaźnemu, otrzymają dożylne kortykosteroidy jako dodatek do leczenia podtrzymującego oraz zostaną poddani ocenie przez chirurga jelita grubego. Osoby kwalifikujące się do terapii anty-TNF po rutynowych badaniach przesiewowych rozpoczną terapię indukcyjną infliksymabem trzeciego dnia pobytu w szpitalu w dawce 10 mg/kg. Przeprowadzimy standaryzowaną ocenę aktywności choroby przed i po leczeniu (Indeks aktywności choroby wrzodziejącego zapalenia jelita grubego – UCDAI), w tym pozyskanie danych biochemicznych i endoskopowych. Będziemy mierzyć poziomy czynnika martwicy nowotworu alfa w surowicy, infliksymabu i przeciwciał przeciwko infliksymabowi przez cały okres leczenia. Głównym rezultatem będzie uniknięcie kolektomii. Badanie to będzie pierwszym według naszej wiedzy, które zbada empiryczne stosowanie dużych dawek infliksymabu w połączeniu z wczesnym terapeutycznym monitorowaniem leku w celu kierowania opieką nad pacjentami hospitalizowanymi z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Naszym ostatecznym celem jest opracowanie racjonalnego podejścia do maksymalizacji terapii infliksymabem w przypadku ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, aby zminimalizować i przewidzieć pierwotny brak odpowiedzi na leczenie indukcyjne infliksymabem.

Oprócz pobierania poziomów infliksymabu i czynnika martwicy nowotworów alfa, wszystkie inne procedury i terapie stosowane u tych pacjentów są częścią rutynowej opieki nad pacjentem z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Rutynową opiekę nad pacjentem hospitalizowanym z powodu ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego podsumowuje następujący protokół:

W dniach 1-2 w szpitalu hospitalizowani pacjenci z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego poddawani są ocenie diagnostycznej obejmującej badania krwi (morfologia, białko C-reaktywne, szybkość OB, albuminy w surowicy), badania infekcyjne (Clostridium difficile, posiewy stolca, komórki jajowe stolca) i pasożyty, wirus cytomegalii) oraz wystandaryzowaną ocenę aktywności choroby (elastyczna sigmoidoskopia i obliczenie wyniku UCDAI). Pacjenci rozpoczynają terapię kortykosteroidami (Solumedrol 40 mg dożylnie na dobę) i są badani pod kątem kwalifikacji do leczenia czynnikami martwicy nowotworu (przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, przeciwciała przeciwko wirusowi rdzeniowemu przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, skórny test tuberkulinowy, test Quantiferon gold i badanie rentgen). Testy Quantiferon gold są zamawiane dla pacjentów hospitalizowanych. Antybiotyki dożylne podaje się leczniczo w przypadku udokumentowanej infekcji lub toksyczności klinicznej, ale nie profilaktycznie. W profilaktyce zakrzepicy żył głębokich podaje się podskórnie heparynę zgodnie ze standardami postępowania. W 3. dobie hospitalizacji określa się pozytywną lub negatywną odpowiedź na dożylne kortykosteroidy przed rozpoczęciem podawania dużych dawek infliksymabu. Osoby reagujące na leczenie farmakologiczne kontynuują schemat indukcji infliksymabem (wlewy w tygodniu 0, 2 i 6). Po zakończeniu schematu indukcji pacjenci poddawani są powtórnej elastycznej sigmoidoskopii i obliczeniu wyniku UCDAI w 8. tygodniu.

Kwalifikujący się uczestnicy badania otrzymają pierwszą dawkę indukcyjną infliksymabu (10 mg/kg we wlewie dożylnym) w 3. dniu pobytu w szpitalu. Sprawdzony zostanie poziom czynnika martwicy nowotworu alfa przed infuzją oraz infliksymab w surowicy bezpośrednio po infuzji.

W 4. dniu pobytu w szpitalu zostanie zmierzony poziom czynnika martwicy nowotworów alfa w surowicy i 24-godzinny poziom infliksymabu w surowicy.

W 5. dniu pobytu w szpitalu zostanie zmierzony poziom czynnika martwicy nowotworów alfa w surowicy i 48-godzinny poziom infliksymabu w surowicy.

W 6. dniu pobytu w szpitalu zostanie zmierzony poziom czynnika martwicy nowotworów alfa w surowicy i 72-godzinny poziom infliksymabu w surowicy.

Tydzień po pierwszym wlewie zostanie zmierzony poziom czynnika martwicy nowotworu alfa w surowicy oraz poziom infliksymabu w surowicy.

Dwa tygodnie po pierwszym wlewie zostanie zmierzony poziom czynnika martwicy nowotworu alfa w surowicy oraz poziom infliksymabu w surowicy.