Níveis séricos iniciais de infliximabe na colite ulcerativa grave. (EaSiFx)

A American Gastroenterology Association (AGA) recomenda o infliximabe, um anticorpo monoclonal quimérico para o fator de necrose tumoral humano (anti-TNF), no tratamento de pacientes com colite ulcerosa (UC) que não obtêm resposta clínica adequada apesar do tratamento com terapia convencional. O infliximabe é uma terapia aprovada pela FDA para a colite ulcerosa com base em dois grandes estudos randomizados, ACT I e ACT II. Para pacientes que respondem à terapia de indução, a terapia de manutenção programada demonstrou ser durável e segura. No entanto, esses estudos não incluíram pacientes hospitalizados.

Erupções graves, ou colite ulcerativa fulminante, continuam sendo apresentações altamente mórbidas e potencialmente fatais da doença. Tradicionalmente, os pacientes hospitalizados que falharam na terapia com corticosteroides intravenosos em altas doses requerem colectomia para salvar vidas. Embora o advento do infliximabe tenha apresentado uma terapia alternativa de resgate, alguns pacientes com colite ulcerosa grave não respondem à terapia de indução com anti-TNF e procedem à colectomia. Nos estudos ACT I e II, pacientes ambulatoriais com colite ulcerativa moderada a grave foram randomizados para placebo, terapia com infliximabe 5mg/kg ou terapia com infliximabe 10mg/kg. Em 54 semanas de acompanhamento, os pacientes que receberam infliximabe tiveram um risco 41% menor de colectomia em comparação com o grupo placebo. Embora o infliximabe a 5mg/kg tenha sido associado a um risco reduzido de colectomia, apenas a dosagem de 10mg/kg de infliximabe produziu uma redução de risco estatisticamente significativa. Não houve diferenças na segurança entre os grupos de 5mg/kg e 10mg/kg de infliximabe; taxas semelhantes de eventos adversos graves, infecções e reações à infusão foram relatadas. Assim, em nossa instituição (Universidade da Califórnia em San Francisco), é nosso padrão de tratamento administrar infliximabe na dose de 10mg/kg IV para pacientes hospitalizados com colite ulcerativa grave.

O escalonamento da dose de 5mg/kg para 10mg/kg é rotineiramente prescrito para recapturar a resposta clínica em subconjuntos de pacientes com doença inflamatória intestinal que apresentam perda de resposta durante a terapia de manutenção e é apoiado no rótulo da FDA para a doença de Crohn. A perda de resposta à terapia de manutenção com infliximabe é um fenômeno bem reconhecido, e há literatura abundante sugerindo que a terapia duradoura e eficaz com infliximabe depende da otimização dos níveis séricos de infliximabe. Especificamente, altos níveis séricos mínimos de infliximabe preveem a resposta clínica, mas baixos níveis séricos mínimos e a presença de anticorpos infliximabe estão associados à perda de resposta. No entanto, os níveis séricos de infliximabe não dependem apenas da dose do medicamento e da farmacocinética. O uso concomitante de imunomoduladores pode reduzir a imunogenicidade contra terapias de anticorpos monoclonais e, mais recentemente, também houve um maior reconhecimento da importância dos fatores do paciente. Especificamente, a variabilidade no metabolismo e depuração da droga tem sido associada ao índice de massa corporal, sexo e gravidade da inflamação - medida pela proteína C-reativa, albumina sérica e níveis alfa do fator de necrose tumoral. Foi demonstrado que pacientes com níveis mais elevados de albumina sérica mantêm concentrações mais altas de infliximabe, menor depuração e meias-vidas mais longas do que pacientes com níveis mais baixos de albumina sérica; e albumina sérica baixa correlaciona-se com pior resposta clínica. A doença colônica grave está associada a uma maior concentração fecal inicial de infliximabe, que está inversamente associada aos níveis séricos de infliximabe e à resposta à terapia. Além disso, altos níveis séricos de fator de necrose tumoral alfa antes da infusão de infliximabe predizem desfechos clínicos piores e necessidade de escalonamento de dose em pacientes com doença de Crohn e artrite reumatoide.

Os pacientes hospitalizados com colite ulcerativa grave podem pagar menos pela terapia com infliximabe abaixo do ideal, mas correm maior risco devido à desnutrição e à inflamação descontrolada. Há uma tendência crescente para o uso de altas doses de infliximabe como terapia de primeira linha nesses pacientes graves hospitalizados, pois eles têm apenas uma infusão (dose) para demonstrar resposta clínica antes de serem encaminhados para colectomia. No entanto, atualmente não há dados farmacocinéticos para apoiar esta prática. Há apenas um pequeno corpo de literatura que mostra que os níveis séricos mínimos de infliximabe podem prever os resultados clínicos na colite ulcerosa aguda. Até onde sabemos, não há estudos sobre o uso de níveis precoces de infliximabe - nas primeiras 72 horas - para prever a resposta clínica no subconjunto vulnerável de pacientes hospitalizados por colite ulcerativa grave.

Propomos um estudo piloto investigando o tratamento da colite ulcerativa grave com altas doses de infliximabe (infusões de 10mg/kg), que é o padrão de atendimento na UCSF para colite ulcerativa grave hospitalizada. Este será um estudo prospectivo em vários locais que incluirá consecutivamente pacientes hospitalizados com colite ulcerosa que atendam aos critérios de inclusão de qualquer um dos quatro hospitais afiliados à UCSF. De acordo com os cuidados de rotina, os indivíduos inscritos serão submetidos a exames infecciosos, receberão corticosteróides intravenosos além de cuidados de suporte e serão avaliados por um cirurgião colorretal. Indivíduos elegíveis para terapia anti-TNF após a triagem de rotina iniciarão a terapia de indução com infliximabe no 3º dia de hospitalização a 10mg/kg. Faremos avaliações padronizadas pré e pós-tratamento da atividade da doença (Índice de Atividade da Doença da Colite Ulcerativa - UCDAI), incluindo aquisição de dados bioquímicos e endoscópicos. Mediremos os níveis séricos de fator de necrose tumoral alfa, infliximabe e anticorpo infliximabe ao longo do tratamento. O desfecho primário será evitar a colectomia. Este estudo será o primeiro de nosso conhecimento a examinar o uso empírico de altas doses de infliximabe combinado com o monitoramento terapêutico precoce de medicamentos para orientar o atendimento de pacientes hospitalizados com colite ulcerativa grave. Nosso objetivo final é desenvolver uma abordagem racional para maximizar a terapia com infliximabe no cenário de colite ulcerativa grave para minimizar e prever a não resposta primária à terapia de indução com infliximabe.

Além de determinar os níveis de infliximabe e fator de necrose tumoral alfa, todos os outros procedimentos e tratamentos fornecidos a esses pacientes fazem parte dos cuidados de rotina para o paciente com colite ulcerativa grave. Os cuidados de rotina do paciente hospitalizado com colite ulcerativa grave são resumidos no seguinte protocolo:

Nos dias 1-2 do hospital, os pacientes hospitalizados com colite ulcerativa grave passam por avaliação diagnóstica, incluindo hemograma completo, proteína C-reativa, velocidade de hemossedimentação e albumina sérica), investigação infecciosa (Clostridium difficile, culturas de fezes, ovos de fezes e parasitas, citomegalovírus) e avaliação padronizada da atividade da doença (sigmoidoscopia flexível e cálculo do escore UCDAI). Os pacientes iniciam terapia com corticosteroides (Solumedrol 40mg intravenoso diariamente) e são avaliados quanto à elegibilidade para terapia antifator de necrose tumoral (anticorpo de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B, teste cutâneo de tuberculina, teste Quantiferon gold e teste torácico radiografia). Os testes de ouro Quantiferon são solicitados para pacientes internados. Antibióticos intravenosos são administrados terapeuticamente no caso de infecção documentada ou toxicidade clínica, mas não administrados profilaticamente. A heparina subcutânea é administrada para profilaxia de trombose venosa profunda de acordo com o padrão de tratamento. No dia 3 do hospital, uma resposta positiva ou negativa aos corticosteróides intravenosos é determinada antes do início do infliximabe em alta dose. Os respondedores à terapia médica continuam com um regime de indução de infliximabe (semana 0, 2 e 6 infusões). Depois de completar o regime de indução, os pacientes são submetidos a repetição da sigmoidoscopia flexível e cálculo do escore UCDAI na semana 8.

Os participantes do estudo elegíveis receberão sua primeira dose de indução de infliximabe (10 mg/kg de infusão intravenosa) no dia 3 do hospital. Um nível de fator de necrose tumoral alfa pré-infusão e um infliximabe sérico pós-infusão imediato serão verificados.

No hospital dia 4, um fator de necrose tumoral alfa sérico e um nível de infliximabe sérico de 24 horas serão medidos.

No dia 5 do hospital, um fator alfa de necrose tumoral sérico e um nível sérico de infliximabe de 48 horas serão medidos.

No hospital dia 6, um fator de necrose tumoral alfa sérico e um nível de infliximabe sérico de 72 horas serão medidos.

Uma semana após a infusão inicial, um fator de necrose tumoral alfa sérico e um nível sérico de infliximabe serão medidos.

Duas semanas após a infusão inicial, um fator alfa de necrose tumoral sérico e um nível sérico de infliximabe serão medidos.