Livelli sierici precoci di infliximab nella colite ulcerosa grave. (EaSiFx)

L'American Gastroenterology Association (AGA) raccomanda infliximab, un anticorpo monoclonale chimerico contro il fattore di necrosi tumorale umana (anti-TNF), nel trattamento di pazienti con colite ulcerosa (CU) che non ottengono una risposta clinica adeguata nonostante il trattamento con la terapia convenzionale. Infliximab è una terapia approvata dalla FDA per la colite ulcerosa sulla base di due ampi studi randomizzati, ACT I e ACT II. Per i pazienti che rispondono alla terapia di induzione, la terapia di mantenimento programmata si è dimostrata durevole e sicura. Tuttavia, questi studi non includevano pazienti ospedalizzati.

Gravi riacutizzazioni, o colite ulcerosa fulminante, rimangono presentazioni altamente morbose e potenzialmente fatali della malattia. Tradizionalmente, i pazienti ospedalizzati che hanno fallito la terapia con corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi richiedono una colectomia salvavita. Sebbene l'avvento di infliximab abbia presentato una terapia di salvataggio alternativa, alcuni pazienti con colite ulcerosa grave non rispondono alla terapia di induzione anti-TNF e procedono alla colectomia. Negli studi ACT I e II, i pazienti ambulatoriali con colite ulcerosa da moderata a grave sono stati randomizzati a ricevere placebo, terapia con infliximab 5 mg/kg o terapia con infliximab 10 mg/kg. A 54 settimane di follow-up, i pazienti trattati con infliximab avevano un rischio ridotto del 41% di colectomia rispetto al gruppo placebo. Sebbene infliximab a 5 mg/kg fosse associato a un ridotto rischio di colectomia, solo il dosaggio di 10 mg/kg di infliximab ha prodotto una riduzione del rischio statisticamente significativa. Non ci sono state differenze nella sicurezza tra i gruppi di infliximab 5 mg/kg e 10 mg/kg; sono stati segnalati tassi simili di eventi avversi gravi, infezioni e reazioni all'infusione. Pertanto, presso la nostra istituzione (Università della California a San Francisco), è nostro standard di cura somministrare infliximab a 10 mg/kg EV per i pazienti ospedalizzati con colite ulcerosa grave.

L'aumento della dose da 5 mg/kg a 10 mg/kg viene prescritto di routine per recuperare la risposta clinica in sottogruppi di pazienti con malattia infiammatoria intestinale che manifestano perdita di risposta durante la terapia di mantenimento ed è supportato nell'etichetta FDA per la malattia di Crohn. La perdita di risposta alla terapia di mantenimento con infliximab è un fenomeno ben noto e vi è un'abbondante letteratura che suggerisce che una terapia duratura ed efficace con infliximab dipende dall'ottimizzazione dei livelli sierici di infliximab. In particolare, alti livelli sierici minimi di infliximab predicono la risposta clinica, ma bassi livelli sierici minimi e la presenza di anticorpi contro infliximab sono associati alla perdita di risposta. Tuttavia, i livelli sierici di infliximab non dipendono solo dalla dose del farmaco e dalla farmacocinetica. L'uso concomitante di immunomodulatori può ridurre l'immunogenicità contro le terapie con anticorpi monoclonali e, più recentemente, c'è stato anche un maggiore riconoscimento dell'importanza dei fattori del paziente. In particolare, la variabilità del metabolismo e della clearance del farmaco è stata associata all'indice di massa corporea, al sesso e alla gravità dell'infiammazione, come misurato dai livelli di proteina C-reattiva, albumina sierica e fattore di necrosi tumorale alfa. È stato dimostrato che i pazienti con livelli di albumina sierica più elevati mantengono concentrazioni di infliximab più elevate, una clearance inferiore e un'emivita del farmaco più lunga rispetto ai pazienti con livelli di albumina sierica più bassi; e la bassa albumina sierica è correlata a una risposta clinica più scarsa. Una grave malattia del colon è associata a una maggiore concentrazione fecale precoce di infliximab, che è inversamente associata ai livelli sierici di infliximab e alla risposta alla terapia. Inoltre, livelli sierici elevati di fattore di necrosi tumorale alfa prima dell'infusione di infliximab predicono esiti clinici peggiori e necessità di aumento della dose nei pazienti con malattia di Crohn e artrite reumatoide.

I pazienti ricoverati in ospedale con colite ulcerosa grave possono permettersi una terapia subottimale con infliximab, ma sono a più alto rischio data la malnutrizione e l'infiammazione incontrollata. C'è una tendenza crescente verso l'uso di alte dosi di infliximab come terapia di prima linea in questi pazienti ospedalizzati gravi poiché hanno solo un'infusione (dose) per dimostrare la risposta clinica prima di essere indirizzati alla colectomia. Tuttavia, attualmente non ci sono dati farmacocinetici a supporto di questa pratica. C'è solo un piccolo corpo di letteratura che i livelli sierici minimi di infliximab possono predire gli esiti clinici nella colite ulcerosa acuta. A nostra conoscenza, non ci sono studi riguardanti l'uso di livelli precoci di infliximab - entro le prime 72 ore - per prevedere la risposta clinica nel sottogruppo vulnerabile di pazienti ospedalizzati per colite ulcerosa grave.

Proponiamo uno studio pilota che esamini il trattamento della colite ulcerosa grave con infliximab ad alte dosi (infusioni da 10 mg/kg), che è lo standard di cura presso l'UCSF per la colite ulcerosa grave ospedalizzata. Questo sarà uno studio prospettico multi-sito che arruolerà consecutivamente pazienti con colite ulcerosa ospedalizzati che soddisfano i criteri di inclusione da uno qualsiasi dei quattro ospedali affiliati all'UCSF. Per cure di routine, i soggetti arruolati saranno sottoposti a work-up infettivo, riceveranno corticosteroidi per via endovenosa oltre alle cure di supporto e saranno sottoposti a valutazione da parte di un chirurgo del colon-retto. I soggetti idonei per la terapia anti-TNF dopo lo screening di routine inizieranno la terapia di induzione con infliximab il giorno 3 in ospedale a 10 mg/kg. Effettueremo valutazioni standardizzate pre e post-trattamento dell'attività della malattia (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), inclusa l'acquisizione di dati biochimici ed endoscopici. Misureremo i livelli sierici del fattore di necrosi tumorale alfa, dell'infliximab e degli anticorpi contro l'infliximab durante tutto il corso del trattamento. L'esito primario sarà evitare la colectomia. Questo studio sarà il primo a nostra conoscenza ad esaminare l'uso empirico di infliximab ad alte dosi combinato con il monitoraggio precoce dei farmaci terapeutici per guidare la cura dei pazienti ospedalizzati con colite ulcerosa grave. Il nostro obiettivo finale è sviluppare un approccio razionale per massimizzare la terapia con infliximab nel contesto della colite ulcerosa grave per ridurre al minimo e prevedere la mancata risposta primaria alla terapia di induzione con infliximab.

A parte il prelievo dei livelli di infliximab e fattore di necrosi tumorale alfa, tutte le altre procedure e trattamenti forniti a questi pazienti fanno parte delle cure di routine per il paziente con colite ulcerosa grave. La cura di routine del paziente ricoverato con colite ulcerosa grave è riassunta nel seguente protocollo:

Nei giorni 1-2 di degenza, i pazienti ricoverati con colite ulcerosa grave vengono sottoposti a valutazione diagnostica comprendente analisi del sangue (emocromo completo, proteina C-reattiva, velocità di eritrosedimentazione e albumina sierica), work-up infettivo (Clostridium difficile, colture fecali, e parassiti, citomegalovirus) e valutazione standardizzata dell'attività della malattia (sigmoidoscopia flessibile e calcolo del punteggio UCDAI). I pazienti iniziano la terapia con corticosteroidi (Solumedrol 40 mg per via endovenosa al giorno) e vengono sottoposti a screening per l'idoneità alla terapia del fattore di necrosi antitumorale (anticorpo di superficie dell'epatite B, anticorpo centrale dell'epatite B, antigene di superficie dell'epatite B, test cutaneo della tubercolina, test dell'oro del quantiferone e radiografia). I test Quantiferon gold sono richiesti per i pazienti ricoverati. Gli antibiotici per via endovenosa sono somministrati terapeuticamente in caso di infezione documentata o tossicità clinica, ma non somministrati profilatticamente. L'eparina sottocutanea viene somministrata per la profilassi della trombosi venosa profonda secondo lo standard di cura. Il giorno 3 dell'ospedale, viene determinata una risposta positiva o negativa ai corticosteroidi per via endovenosa prima dell'inizio dell'infliximab ad alte dosi. I pazienti che rispondono alla terapia medica continuano con un regime di induzione con infliximab (infusioni alla settimana 0, 2 e 6). Dopo aver completato il regime di induzione, i pazienti vengono sottoposti a sigmoidoscopia flessibile ripetuta e al calcolo del punteggio UCDAI alla settimana 8.

I soggetti idonei dello studio riceveranno la loro prima dose di induzione di infliximab (10 mg/kg per infusione endovenosa) il giorno 3 dell'ospedale. Verranno controllati un livello alfa del fattore di necrosi tumorale pre-infusione e un infliximab sierico immediatamente post-infusione.

Il giorno 4 dell'ospedale, verranno misurati un fattore sierico di necrosi tumorale alfa e un livello sierico di infliximab nelle 24 ore.

Il giorno 5 dell'ospedale, verranno misurati un fattore sierico di necrosi tumorale alfa e un livello sierico di infliximab a 48 ore.

Il giorno 6 dell'ospedale, verranno misurati un fattore sierico di necrosi tumorale alfa e un livello sierico di infliximab a 72 ore.

Una settimana dopo l'infusione iniziale, verranno misurati un fattore sierico di necrosi tumorale alfa e un livello sierico di infliximab.

Due settimane dopo l'infusione iniziale, verranno misurati un fattore sierico di necrosi tumorale alfa e un livello sierico di infliximab.