Vroege seruminfliximab-spiegels bij ernstige colitis ulcerosa. (EaSiFx)

De American Gastroenterology Association (AGA) beveelt infliximab aan, een chimeer monoklonaal antilichaam tegen menselijke tumornecrosefactor (anti-TNF), bij de behandeling van patiënten met colitis ulcerosa (UC) die ondanks behandeling met conventionele therapie geen adequate klinische respons bereiken. Infliximab is een door de FDA goedgekeurde therapie voor colitis ulcerosa op basis van twee grote gerandomiseerde onderzoeken, ACT I en ACT II. Voor patiënten die reageren op inductietherapie, is aangetoond dat geplande onderhoudstherapie zowel duurzaam als veilig is. Bij deze onderzoeken waren echter geen gehospitaliseerde patiënten betrokken.

Ernstige opflakkeringen of fulminante colitis ulcerosa blijven zeer morbide en mogelijk fatale ziekteverschijnselen. Traditioneel hebben gehospitaliseerde patiënten bij wie behandeling met hoge doses intraveneuze corticosteroïden faalde, een levensreddende colectomie nodig. Hoewel de komst van infliximab een alternatieve reddingstherapie heeft gepresenteerd, reageren sommige patiënten met ernstige colitis ulcerosa niet op anti-TNF-inductietherapie en gaan over tot colectomie. In de ACT I- en II-onderzoeken werden poliklinische patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa gerandomiseerd naar placebo, 5 mg/kg infliximab-therapie of 10 mg/kg infliximab-therapie. Bij een follow-up van 54 weken hadden patiënten die infliximab kregen een 41% lager risico op colectomie in vergelijking met de placebogroep. Hoewel 5 mg/kg infliximab in verband werd gebracht met een verminderd risico op colectomie, leverde alleen de dosering van 10 mg/kg infliximab een statistisch significante risicovermindering op. Er waren geen verschillen in veiligheid tussen de groepen met 5 mg/kg en 10 mg/kg infliximab; vergelijkbare percentages van ernstige bijwerkingen, infecties en infusiereacties werden gemeld. Daarom is het in onze instelling (Universiteit van Californië in San Francisco) onze zorgstandaard om infliximab toe te dienen in een dosis van 10 mg/kg IV voor patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige colitis ulcerosa.

Dosisescalatie van 5 mg/kg naar 10 mg/kg wordt routinematig voorgeschreven om de klinische respons te herstellen bij subgroepen van patiënten met inflammatoire darmaandoeningen die verlies van respons ervaren tijdens onderhoudstherapie en wordt ondersteund door het FDA-label voor de ziekte van Crohn. Verlies van respons op infliximab-onderhoudstherapie is een algemeen erkend fenomeen en er is overvloedige literatuur die suggereert dat duurzame en doeltreffende infliximab-therapie afhankelijk is van het optimaliseren van serum infliximab-spiegels. Concreet voorspellen hoge serum-dalspiegels van infliximab de klinische respons, maar lage serum-dalspiegels en aanwezigheid van infliximab-antilichamen worden in verband gebracht met verlies van respons. Serumspiegels van infliximab zijn echter niet alleen afhankelijk van de geneesmiddeldosis en de farmacokinetiek. Gelijktijdig gebruik van immunomodulatoren kan de immunogeniciteit tegen therapieën met monoklonale antilichamen verminderen, en meer recentelijk wordt ook het belang van patiëntfactoren steeds meer erkend. In het bijzonder is variabiliteit in het metabolisme en de klaring van geneesmiddelen in verband gebracht met de body-mass index, het geslacht en de ernst van de ontsteking - zoals gemeten aan de hand van C-reactief proteïne, serumalbumine en tumornecrosefactor-alfa-niveaus. Het is aangetoond dat patiënten met hogere serumalbuminespiegels hogere infliximabconcentraties, lagere klaring en langere halfwaardetijden behouden dan patiënten met lagere serumalbuminespiegels; en een laag serumalbumine correleert met een slechtere klinische respons. Ernstige colonziekte wordt in verband gebracht met een hogere vroege fecale infliximabconcentratie, die omgekeerd evenredig is met seruminfliximabspiegels en respons op therapie. Bovendien voorspellen hoge serumtumornecrosefactor-alfa-waarden voorafgaand aan infliximab-infusie slechtere klinische resultaten en de noodzaak van dosisescalatie bij patiënten met de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis.

Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige colitis ulcerosa kunnen zich het minst een suboptimale behandeling met infliximab veroorloven, maar lopen het grootste risico gezien hun ondervoeding en ongecontroleerde ontsteking. Er is een groeiende trend in de richting van het gebruik van een hoge dosis infliximab als eerstelijnstherapie bij deze ernstige, gehospitaliseerde patiënten, aangezien ze slechts één infuus (dosis) krijgen om de klinische respons aan te tonen voordat ze worden doorverwezen voor colectomie. Er zijn momenteel echter geen farmacokinetische gegevens om deze praktijk te ondersteunen. Er is slechts een kleine hoeveelheid literatuur dat dalspiegels van serum infliximab de klinische uitkomsten bij acute colitis ulcerosa kunnen voorspellen. Voor zover wij weten, zijn er geen studies met betrekking tot het gebruik van vroege infliximab-spiegels - binnen de eerste 72 uur - om de klinische respons te voorspellen bij de kwetsbare subgroep van patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor ernstige colitis ulcerosa.

We stellen een pilootstudie voor die de behandeling van ernstige colitis ulcerosa onderzoekt met een hoge dosis infliximab (10 mg/kg infusies), de standaardzorg bij UCSF voor ernstige, gehospitaliseerde colitis ulcerosa. Dit zal een prospectieve, multi-site studie zijn die achtereenvolgens gehospitaliseerde colitis ulcerosa-patiënten zal inschrijven die voldoen aan de inclusiecriteria van elk van de vier UCSF-gelieerde ziekenhuizen. Per routinematige zorg zullen ingeschreven proefpersonen een infectieus onderzoek ondergaan, intraveneuze corticosteroïden krijgen naast ondersteunende zorg en een evaluatie ondergaan door een colorectale chirurg. Proefpersonen die na routinematige screening in aanmerking komen voor anti-TNF-therapie, beginnen met infliximab-inductietherapie op dag 3 van het ziekenhuis met 10 mg/kg. We zullen gestandaardiseerde beoordelingen van de ziekteactiviteit vóór en na de behandeling uitvoeren (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), inclusief het verzamelen van biochemische en endoscopische gegevens. Gedurende de behandeling zullen we serumspiegels van tumornecrosefactor-alfa, infliximab en infliximab-antilichaam meten. Het primaire resultaat is het vermijden van colectomie. Deze studie zal voor zover ons bekend de eerste zijn die het empirische gebruik van hooggedoseerde infliximab in combinatie met vroege therapeutische medicijnmonitoring onderzoekt om de zorg voor patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige colitis ulcerosa te begeleiden. Ons uiteindelijke doel is om een ​​rationele benadering te ontwikkelen voor het maximaliseren van infliximab-therapie bij de setting van ernstige colitis ulcerosa om primaire non-respons op infliximab-inductietherapie te minimaliseren en te voorspellen.

Afgezien van het tekenen van infliximab- en tumornecrosefactor-alfa-niveaus, maken alle andere procedures en behandelingen die aan deze patiënten worden gegeven, deel uit van de routinezorg voor de patiënt met ernstige colitis ulcerosa. Routinematige zorg voor de patiënt die in het ziekenhuis is opgenomen met ernstige colitis ulcerosa is samengevat in het volgende protocol:

Op ziekenhuisdagen 1-2 ondergaan gehospitaliseerde patiënten met ernstige colitis ulcerosa diagnostisch onderzoek, inclusief bloedonderzoek (volledig bloedbeeld, C-reactief proteïne, bezinkingssnelheid van erytrocyten en serumalbumine), infectieuze opwerking (Clostridium difficile, ontlastingsculturen, ontlastingseicellen en parasieten, cytomegalovirus), en gestandaardiseerde beoordeling van ziekteactiviteit (flexibele sigmoïdoscopie en berekening van UCDAI-score). Patiënten worden gestart met corticosteroïdtherapie (Solumedrol 40 mg intraveneus per dag) en gescreend op geschiktheid voor antitumornecrosefactortherapie (hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakte-antigeen, tuberculinehuidtest, Quantiferon-goudtest en röntgenfoto). De Quantiferon-goudtesten zijn besteld voor intramurale patiënten. Intraveneuze antibiotica worden therapeutisch gegeven in geval van gedocumenteerde infectie of klinische toxiciteit, maar niet profylactisch toegediend. Subcutane heparine wordt toegediend voor profylaxe van diepe veneuze trombose volgens de zorgstandaard. Op dag 3 van het ziekenhuis wordt een positieve of negatieve respons op intraveneuze corticosteroïden bepaald voordat met een hoge dosis infliximab wordt begonnen. Mensen die reageren op medische therapie gaan door met een inductieregime met infliximab (week 0, 2 en 6 infusies). Na voltooiing van het inductieregime ondergaan patiënten herhaalde flexibele sigmoïdoscopie en berekening van de UCDAI-score in week 8.

In aanmerking komende proefpersonen krijgen hun eerste inductiedosis infliximab (10 mg/kg intraveneuze infusie) op dag 3 van het ziekenhuis. Een pre-infusie tumornecrosefactor-alfa-niveau en een onmiddellijk post-infusie serum infliximab zullen worden gecontroleerd.

Op dag 4 van het ziekenhuis wordt een serum tumornecrosefactor-alfa en een 24-uurs serum infliximab-spiegel gemeten.

Op dag 5 van het ziekenhuis wordt een serumtumornecrosefactor-alfa en een serumspiegel van infliximab na 48 uur gemeten.

Op dag 6 van het ziekenhuis wordt een serumtumornecrosefactor-alfa en een serumspiegel van infliximab na 72 uur gemeten.

Een week na de initiële infusie wordt een serumtumornecrosefactor-alfa- en een seruminfliximab-spiegel gemeten.

Twee weken na de eerste infusie wordt een serumtumornecrosefactor-alfa- en een seruminfliximab-spiegel gemeten.