Niveles tempranos de infliximab en suero en la colitis ulcerosa grave. (EaSiFx)

La American Gastroenterology Association (AGA) recomienda infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra el factor de necrosis tumoral humano (anti-TNF), en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa (CU) que no logran una respuesta clínica adecuada a pesar del tratamiento con la terapia convencional. Infliximab es una terapia aprobada por la FDA para la colitis ulcerosa basada en dos grandes ensayos aleatorios, ACT I y ACT II. Para los pacientes que responden a la terapia de inducción, se ha demostrado que la terapia de mantenimiento programada es duradera y segura. Sin embargo, estos ensayos no incluyeron pacientes hospitalizados.

Los brotes graves, o la colitis ulcerosa fulminante, siguen siendo presentaciones muy morbosas y potencialmente mortales de la enfermedad. Tradicionalmente, los pacientes hospitalizados en los que fracasó la terapia con corticosteroides intravenosos en dosis altas requieren una colectomía para salvarles la vida. Aunque el advenimiento de infliximab ha presentado una terapia de rescate alternativa, algunos pacientes con colitis ulcerosa grave no responden a la terapia de inducción anti-TNF y proceden a la colectomía. En los ensayos ACT I y II, los pacientes ambulatorios con colitis ulcerosa de moderada a grave se asignaron al azar a recibir placebo, 5 mg/kg de tratamiento con infliximab o 10 mg/kg de tratamiento con infliximab. A las 54 semanas de seguimiento, los pacientes que recibieron infliximab tuvieron un 41 % menos de riesgo de colectomía en comparación con el grupo de placebo. Aunque el infliximab a 5 mg/kg se asoció con un riesgo reducido de colectomía, solo la dosis de 10 mg/kg de infliximab produjo una reducción del riesgo estadísticamente significativa. No hubo diferencias en la seguridad entre los grupos de 5 mg/kg y 10 mg/kg de infliximab; Se informaron tasas similares de eventos adversos graves, infecciones y reacciones a la infusión. Por lo tanto, en nuestra institución (Universidad de California en San Francisco), es nuestro estándar de atención administrar infliximab a 10 mg/kg IV para pacientes hospitalizados con colitis ulcerosa grave.

El aumento de dosis de 5 mg/kg a 10 mg/kg se prescribe de manera rutinaria para recuperar la respuesta clínica en subgrupos de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que experimentan pérdida de respuesta durante la terapia de mantenimiento y está respaldado por la etiqueta de la FDA para la enfermedad de Crohn. La pérdida de respuesta a la terapia de mantenimiento con infliximab es un fenómeno bien reconocido, y existe abundante literatura que sugiere que la terapia duradera y eficaz con infliximab depende de la optimización de los niveles séricos de infliximab. Específicamente, los niveles mínimos séricos altos de infliximab predicen la respuesta clínica, pero los niveles mínimos séricos bajos y la presencia de anticuerpos contra infliximab se asocian con la pérdida de respuesta. Sin embargo, los niveles séricos de infliximab no dependen únicamente de la dosis del fármaco y la farmacocinética. El uso simultáneo de inmunomoduladores puede reducir la inmunogenicidad frente a las terapias con anticuerpos monoclonales y, más recientemente, también ha habido un mayor reconocimiento de la importancia de los factores del paciente. Específicamente, la variabilidad en el metabolismo y la eliminación de fármacos se ha asociado con el índice de masa corporal, el sexo y la gravedad de la inflamación, medida por los niveles de proteína C reactiva, albúmina sérica y factor de necrosis tumoral alfa. Se ha demostrado que los pacientes con niveles más altos de albúmina sérica mantienen concentraciones más altas de infliximab, un aclaramiento más bajo y vidas medias del fármaco más prolongadas que los pacientes con niveles más bajos de albúmina sérica; y la albúmina sérica baja se correlaciona con una peor respuesta clínica. La enfermedad grave del colon se asocia con una mayor concentración de infliximab en heces tempranas, que se relaciona inversamente con los niveles séricos de infliximab y la respuesta a la terapia. Además, los niveles séricos elevados del factor de necrosis tumoral alfa antes de la infusión de infliximab predicen peores resultados clínicos y la necesidad de aumentar la dosis en pacientes con enfermedad de Crohn y artritis reumatoide.

Los pacientes hospitalizados con colitis ulcerosa grave son los que menos pueden permitirse una terapia subóptima con infliximab, pero corren el mayor riesgo debido a su desnutrición e inflamación descontrolada. Hay una tendencia creciente hacia el uso de dosis altas de infliximab como terapia de primera línea en estos pacientes hospitalizados graves, ya que solo tienen una infusión (dosis) para demostrar la respuesta clínica antes de ser derivados para una colectomía. Sin embargo, actualmente no hay datos farmacocinéticos que respalden esta práctica. Solo hay una pequeña cantidad de literatura que indica que los niveles mínimos de infliximab en suero pueden predecir los resultados clínicos en la colitis ulcerosa aguda. Hasta donde sabemos, no hay estudios sobre el uso de niveles tempranos de infliximab, dentro de las primeras 72 horas, para predecir la respuesta clínica en el subgrupo vulnerable de pacientes hospitalizados por colitis ulcerosa grave.

Proponemos un estudio piloto que investigue el tratamiento de la colitis ulcerosa grave con dosis altas de infliximab (infusiones de 10 mg/kg), que es el estándar de atención en la UCSF para la colitis ulcerosa hospitalaria grave. Este será un estudio prospectivo de múltiples sitios que inscribirá consecutivamente a pacientes hospitalizados con colitis ulcerosa que cumplan con los criterios de inclusión de cualquiera de los cuatro hospitales afiliados a la UCSF. Según la atención de rutina, los sujetos inscritos se someterán a un estudio infeccioso, recibirán corticosteroides intravenosos además de la atención de apoyo y se someterán a una evaluación por parte de un cirujano colorrectal. Los sujetos que son elegibles para la terapia anti-TNF después de la evaluación de rutina comenzarán la terapia de inducción con infliximab el día 3 de hospital a 10 mg/kg. Realizaremos evaluaciones estandarizadas previas y posteriores al tratamiento de la actividad de la enfermedad (Índice de actividad de la enfermedad de la colitis ulcerosa - UCDAI), incluida la adquisición de datos bioquímicos y endoscópicos. Mediremos los niveles séricos del factor de necrosis tumoral alfa, infliximab y anticuerpos contra infliximab durante el transcurso del tratamiento. El resultado primario será evitar la colectomía. Este estudio será el primero que sepamos en examinar el uso empírico de altas dosis de infliximab combinado con un control terapéutico temprano del fármaco para guiar la atención de los pacientes hospitalizados con colitis ulcerosa grave. Nuestro objetivo final es desarrollar un enfoque racional para maximizar la terapia con infliximab en el contexto de la colitis ulcerosa grave para minimizar y predecir la falta de respuesta primaria a la terapia de inducción con infliximab.

Además de calcular los niveles de infliximab y factor de necrosis tumoral alfa, todos los demás procedimientos y tratamientos proporcionados a estos pacientes son parte de la atención de rutina para el paciente con colitis ulcerosa grave. La atención habitual del paciente hospitalizado con colitis ulcerosa grave se resume en el siguiente protocolo:

En los días 1-2 de hospitalización, los pacientes hospitalizados con colitis ulcerosa grave se someten a una evaluación diagnóstica que incluye análisis de sangre (hemograma completo, proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular y albúmina sérica), análisis infeccioso (Clostridium difficile, cultivos de heces, óvulos de heces). y parásitos, citomegalovirus), y evaluación estandarizada de la actividad de la enfermedad (sigmoidoscopia flexible y cálculo de la puntuación UCDAI). Los pacientes comienzan con la terapia con corticosteroides (Solumedrol 40 mg intravenosos al día) y se evalúan para determinar si reúnen los requisitos para la terapia con factor de necrosis antitumoral (anticuerpo de superficie de la hepatitis B, anticuerpo central de la hepatitis B, antígeno de superficie de la hepatitis B, prueba cutánea de la tuberculina, prueba de oro de Quantiferon y detección del tórax). radiografía). Las pruebas de oro Quantiferon se solicitan para pacientes hospitalizados. Los antibióticos intravenosos se administran terapéuticamente en caso de infección documentada o toxicidad clínica, pero no se administran profilácticamente. La heparina subcutánea se administra para la profilaxis de la trombosis venosa profunda según el estándar de atención. En el tercer día de hospitalización, se determina una respuesta positiva o negativa a los corticosteroides intravenosos antes de iniciar la administración de dosis altas de infliximab. Los respondedores a la terapia médica continúan con un régimen de inducción de infliximab (infusiones de las semanas 0, 2 y 6). Después de completar el régimen de inducción, los pacientes se someten a una sigmoidoscopia flexible repetida y al cálculo de la puntuación UCDAI en la semana 8.

Los sujetos del estudio elegibles recibirán su primera dosis de inducción de infliximab (infusión intravenosa de 10 mg/kg) el tercer día de hospitalización. Se comprobará un nivel de factor de necrosis tumoral alfa antes de la infusión y un infliximab sérico inmediatamente después de la infusión.

En el día 4 de hospitalización, se medirá un factor de necrosis tumoral alfa en suero y un nivel de infliximab en suero de 24 horas.

En el día 5 de hospital, se medirá un factor de necrosis tumoral alfa en suero y un nivel de infliximab en suero a las 48 horas.

En el día 6 de hospital, se medirá un factor de necrosis tumoral alfa en suero y un nivel de infliximab en suero de 72 horas.

Una semana después de la infusión inicial, se medirá el factor de necrosis tumoral alfa en suero y el nivel de infliximab en suero.

Dos semanas después de la infusión inicial, se medirá el factor de necrosis tumoral alfa en suero y el nivel de infliximab en suero.