Taux sériques précoces d'infliximab dans la colite ulcéreuse sévère. (EaSiFx)

L'American Gastroenterology Association (AGA) recommande l'infliximab, un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le facteur de nécrose tumorale humain (anti-TNF), dans le traitement des patients atteints de colite ulcéreuse (CU) qui n'obtiennent pas de réponse clinique adéquate malgré un traitement conventionnel. L'infliximab est un traitement approuvé par la FDA pour la colite ulcéreuse basé sur deux grands essais randomisés, ACT I et ACT II. Pour les patients qui répondent au traitement d'induction, le traitement d'entretien programmé s'est avéré à la fois durable et sûr. Cependant, ces essais n'incluaient pas de patients hospitalisés.

Les poussées sévères, ou rectocolite hémorragique fulminante, restent des présentations très morbides et potentiellement mortelles de la maladie. Traditionnellement, les patients hospitalisés qui ont échoué à une corticothérapie intraveineuse à forte dose nécessitent une colectomie qui sauve la vie. Bien que l'avènement de l'infliximab ait présenté une thérapie de secours alternative, certains patients atteints de rectocolite hémorragique sévère ne répondent pas au traitement d'induction anti-TNF et subissent une colectomie. Dans les essais ACT I et II, les patients ambulatoires atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère ont été randomisés pour recevoir un placebo, un traitement par infliximab à 5 mg/kg ou un traitement par infliximab à 10 mg/kg. À 54 semaines de suivi, les patients recevant de l'infliximab présentaient un risque de colectomie réduit de 41 % par rapport au groupe placebo. Bien que l'infliximab à 5 mg/kg ait été associé à un risque réduit de colectomie, seule la dose d'infliximab à 10 mg/kg a entraîné une réduction du risque statistiquement significative. Il n'y avait aucune différence de sécurité entre les groupes infliximab 5 mg/kg et 10 mg/kg ; des taux similaires d'événements indésirables graves, d'infections et de réactions à la perfusion ont été signalés. Ainsi, dans notre institution (Université de Californie à San Francisco), notre norme de soins consiste à administrer l'infliximab à 10 mg/kg IV aux patients hospitalisés atteints de rectocolite hémorragique sévère.

L'augmentation de la dose de 5 mg/kg à 10 mg/kg est systématiquement prescrite pour rétablir la réponse clinique chez des sous-groupes de patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin qui subissent une perte de réponse pendant le traitement d'entretien et est soutenue par l'étiquette de la FDA pour la maladie de Crohn. La perte de réponse au traitement d'entretien par l'infliximab est un phénomène bien connu, et il existe une littérature abondante suggérant qu'un traitement durable et efficace par l'infliximab dépend de l'optimisation des taux sériques d'infliximab. Plus précisément, des concentrations sériques minimales élevées d'infliximab prédisent une réponse clinique, mais de faibles concentrations sériques minimales et la présence d'anticorps anti-infliximab sont associées à une perte de réponse. Cependant, les taux sériques d'infliximab ne dépendent pas uniquement de la dose de médicament et de la pharmacocinétique. L'utilisation simultanée d'immunomodulateurs peut réduire l'immunogénicité contre les thérapies par anticorps monoclonaux et, plus récemment, l'importance des facteurs liés au patient a également été davantage reconnue. Plus précisément, la variabilité du métabolisme et de la clairance des médicaments a été associée à l'indice de masse corporelle, au sexe et à la gravité de l'inflammation - telle que mesurée par les taux de protéine C-réactive, d'albumine sérique et de facteur de nécrose tumorale alpha. Il a été démontré que les patients avec des taux d'albumine sérique plus élevés maintiennent des concentrations d'infliximab plus élevées, une clairance plus faible et des demi-vies plus longues que les patients avec des taux d'albumine sérique plus faibles ; et un faible taux d'albumine sérique est corrélé à une réponse clinique plus faible. Une maladie colique sévère est associée à une concentration précoce fécale plus élevée d'infliximab, qui est inversement associée aux taux sériques d'infliximab et à la réponse au traitement. De plus, des taux sériques élevés de facteur de nécrose tumorale alpha avant la perfusion d'infliximab prédisent de moins bons résultats cliniques et la nécessité d'augmenter la dose chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde.

Les patients hospitalisés pour une colite ulcéreuse sévère peuvent le moins se permettre un traitement par infliximab sous-optimal, mais sont les plus à risque compte tenu de leur malnutrition et de leur inflammation incontrôlée. Il existe une tendance croissante à l'utilisation d'une dose élevée d'infliximab comme traitement de première intention chez ces patients hospitalisés dans des cas graves, car ils n'ont qu'une seule perfusion (dose) pour démontrer une réponse clinique avant qu'ils ne soient référés pour une colectomie. Cependant, il n'existe actuellement aucune donnée pharmacocinétique à l'appui de cette pratique. Il n'y a qu'un petit corpus de littérature indiquant que les concentrations sériques minimales d'infliximab peuvent prédire les résultats cliniques de la colite ulcéreuse aiguë. À notre connaissance, il n'existe aucune étude concernant l'utilisation de niveaux précoces d'infliximab - dans les 72 premières heures - pour prédire la réponse clinique dans le sous-groupe vulnérable de patients hospitalisés pour une colite ulcéreuse sévère.

Nous proposons une étude pilote portant sur le traitement de la colite ulcéreuse sévère avec de l'infliximab à haute dose (perfusions de 10 mg/kg), qui est la norme de soins à l'UCSF pour la colite ulcéreuse sévère hospitalisée. Il s'agira d'une étude prospective multisite qui recrutera consécutivement des patients hospitalisés atteints de colite ulcéreuse répondant aux critères d'inclusion de l'un des quatre hôpitaux affiliés à l'UCSF. Selon les soins de routine, les sujets inscrits subiront un bilan infectieux, recevront des corticostéroïdes par voie intraveineuse en plus des soins de soutien et subiront une évaluation par un chirurgien colorectal. Les sujets éligibles au traitement anti-TNF après un dépistage de routine commenceront le traitement d'induction par l'infliximab le jour 3 de l'hôpital à 10 mg/kg. Nous effectuerons des évaluations standardisées avant et après le traitement de l'activité de la maladie (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI), y compris l'acquisition de données biochimiques et endoscopiques. Nous mesurerons les taux sériques du facteur de nécrose tumorale alpha, de l'infliximab et des anticorps anti-infliximab tout au long du traitement. Le résultat principal sera d'éviter la colectomie. Cette étude sera la première à notre connaissance à examiner l'utilisation empirique de l'infliximab à haute dose combinée à un suivi thérapeutique précoce des médicaments pour guider la prise en charge des patients hospitalisés atteints de colite ulcéreuse sévère. Notre objectif ultime est de développer une approche rationnelle pour maximiser le traitement par l'infliximab dans le cadre de la colite ulcéreuse sévère afin de minimiser et de prédire la non-réponse primaire au traitement d'induction par l'infliximab.

Mis à part le dessin des niveaux d'infliximab et de facteur de nécrose tumorale alpha, toutes les autres procédures et traitements fournis à ces patients font partie des soins de routine pour le patient atteint de colite ulcéreuse sévère. La prise en charge courante du patient hospitalisé pour rectocolite hémorragique sévère est résumée dans le protocole suivant :

Les jours 1 et 2 de l'hôpital, les patients hospitalisés atteints de rectocolite hémorragique sévère subissent une évaluation diagnostique comprenant des analyses de sang (numération sanguine complète, protéine C-réactive, vitesse de sédimentation des érythrocytes et albumine sérique), un bilan infectieux (Clostridium difficile, cultures de selles, ovules dans les selles et parasites, cytomégalovirus) et évaluation standardisée de l'activité de la maladie (sigmoïdoscopie flexible et calcul du score UCDAI). Les patients commencent une corticothérapie (Solumedrol 40 mg par voie intraveineuse par jour) et sont soumis à un examen d'éligibilité à un traitement anti-facteur de nécrose tumorale (anticorps de surface de l'hépatite B, anticorps de base de l'hépatite B, antigène de surface de l'hépatite B, test cutané à la tuberculine, test Quantiferon Gold et test thoracique). radiographie). Les tests d'or Quantiferon sont commandés pour les patients hospitalisés. Les antibiotiques intraveineux sont administrés à titre thérapeutique en cas d'infection documentée ou de toxicité clinique, mais pas à titre prophylactique. L'héparine sous-cutanée est administrée pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde selon les normes de soins. Au troisième jour d'hospitalisation, une réponse positive ou négative aux corticostéroïdes intraveineux est déterminée avant l'initiation de l'infliximab à haute dose. Les répondeurs au traitement médical continuent avec un régime d'induction d'infliximab (perfusions des semaines 0, 2 et 6). Après avoir terminé le schéma d'induction, les patients subissent une nouvelle sigmoïdoscopie flexible et le calcul du score UCDAI à la semaine 8.

Les sujets éligibles à l'étude recevront leur première dose d'induction d'infliximab (perfusion intraveineuse de 10 mg/kg) le troisième jour d'hospitalisation. Un niveau de facteur de nécrose tumorale alpha avant la perfusion et un infliximab sérique immédiatement après la perfusion seront vérifiés.

Au jour 4 de l'hôpital, un taux sérique de facteur de nécrose tumorale alpha et un taux d'infliximab sérique sur 24 heures seront mesurés.

Au jour 5 de l'hospitalisation, un taux sérique de facteur de nécrose tumorale alpha et un taux sérique d'infliximab sur 48 heures seront mesurés.

Au jour 6 de l'hospitalisation, un taux sérique de facteur de nécrose tumorale alpha et un taux sérique d'infliximab sur 72 heures seront mesurés.

Une semaine après la perfusion initiale, un taux sérique de facteur de nécrose tumorale alpha et un taux sérique d'infliximab seront mesurés.

Deux semaines après la perfusion initiale, un taux sérique de facteur de nécrose tumorale alpha et un taux sérique d'infliximab seront mesurés.