Frühe Infliximab-Serumspiegel bei schwerer Colitis ulcerosa. (EaSiFx)

Die American Gastroenterology Association (AGA) empfiehlt Infliximab, einen chimären monoklonalen Antikörper gegen den humanen Tumornekrosefaktor (Anti-TNF), zur Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa (UC), die trotz Behandlung mit einer konventionellen Therapie kein angemessenes klinisches Ansprechen erzielen. Infliximab ist eine von der FDA zugelassene Therapie für Colitis ulcerosa, die auf zwei großen randomisierten Studien, ACT I und ACT II, ​​basiert. Bei Patienten, die auf eine Induktionstherapie ansprechen, hat sich eine geplante Erhaltungstherapie als dauerhaft und sicher erwiesen. Diese Studien schlossen jedoch keine stationären Patienten ein.

Schwere Schübe oder fulminante Colitis ulcerosa bleiben hochmorbide und potenziell tödliche Krankheitsbilder. Traditionell benötigen stationäre Patienten, bei denen eine hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie versagt hat, eine lebensrettende Kolektomie. Obwohl das Aufkommen von Infliximab eine alternative Rettungstherapie darstellt, sprechen einige Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa nicht auf eine Anti-TNF-Induktionstherapie an und führen eine Kolektomie durch. In den Studien ACT I und II wurden ambulante Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa randomisiert einer Therapie mit Placebo, 5 mg/kg Infliximab oder 10 mg/kg Infliximab zugeteilt. Bei der 54-wöchigen Nachbeobachtung hatten Patienten, die Infliximab erhielten, ein um 41 % geringeres Kolektomierisiko im Vergleich zur Placebogruppe. Obwohl Infliximab bei 5 mg/kg mit einem reduzierten Kolektomierisiko verbunden war, führte nur die Infliximab-Dosierung von 10 mg/kg zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion. Es gab keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen den Gruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg Infliximab; ähnliche Häufigkeiten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, Infektionen und Infusionsreaktionen wurden berichtet. Daher ist es in unserer Einrichtung (Universität von Kalifornien in San Francisco) unser Behandlungsstandard, Infliximab mit 10 mg/kg IV für Patienten zu verabreichen, die mit schwerer Colitis ulcerosa ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Eine Dosiseskalation von 5 mg/kg auf 10 mg/kg wird routinemäßig verschrieben, um das klinische Ansprechen bei Untergruppen von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wiederherzustellen, die während der Erhaltungstherapie einen Ansprechverlust erleiden, und wird von der FDA-Zulassung für Morbus Crohn unterstützt. Der Verlust des Ansprechens auf die Infliximab-Erhaltungstherapie ist ein allgemein anerkanntes Phänomen, und es gibt zahlreiche Literatur, die darauf hindeutet, dass eine dauerhafte und wirksame Infliximab-Therapie von der Optimierung der Infliximab-Serumspiegel abhängt. Insbesondere hohe Serum-Talspiegel von Infliximab sagen ein klinisches Ansprechen voraus, aber niedrige Serum-Talspiegel und das Vorhandensein von Infliximab-Antikörpern sind mit einem Verlust des Ansprechens verbunden. Die Serumspiegel von Infliximab sind jedoch nicht allein von der Arzneimitteldosis und der Pharmakokinetik abhängig. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren kann die Immunogenität gegen Therapien mit monoklonalen Antikörpern verringern, und in jüngerer Zeit wurde auch die Bedeutung von Patientenfaktoren zunehmend erkannt. Insbesondere wurde die Variabilität des Arzneimittelstoffwechsels und der Clearance mit dem Body-Mass-Index, dem Geschlecht und der Schwere der Entzündung in Verbindung gebracht – gemessen anhand des C-reaktiven Proteins, des Serumalbumins und der Alpha-Spiegel des Tumornekrosefaktors. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit höheren Serumalbuminspiegeln höhere Infliximab-Konzentrationen, eine geringere Clearance und längere Halbwertszeiten des Arzneimittels aufrechterhalten als Patienten mit niedrigeren Serumalbuminspiegeln; und niedriges Serumalbumin korreliert mit einem schlechteren klinischen Ansprechen. Eine schwere Dickdarmerkrankung ist mit einer höheren frühen fäkalen Infliximab-Konzentration verbunden, die umgekehrt mit den Serum-Infliximab-Spiegeln und dem Ansprechen auf die Therapie assoziiert ist. Darüber hinaus sagen hohe Serum-Tumornekrosefaktor-Alpha-Spiegel vor der Infliximab-Infusion schlechtere klinische Ergebnisse und die Notwendigkeit einer Dosiseskalation bei Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis voraus.

Patienten, die mit schwerer Colitis ulcerosa ins Krankenhaus eingeliefert werden, können sich eine suboptimale Infliximab-Therapie am wenigsten leisten, sind aber aufgrund ihrer Unterernährung und unkontrollierten Entzündung am stärksten gefährdet. Es gibt einen wachsenden Trend zur Verwendung von hochdosiertem Infliximab als Erstlinientherapie bei diesen schweren Krankenhauspatienten, da sie nur eine Infusion (Dosis) erhalten, um das klinische Ansprechen zu zeigen, bevor sie zur Kolektomie überwiesen werden. Derzeit liegen jedoch keine pharmakokinetischen Daten vor, die diese Praxis unterstützen. Es gibt nur eine kleine Menge an Literatur darüber, dass Talspiegel von Infliximab im Serum klinische Ergebnisse bei akuter Colitis ulcerosa vorhersagen können. Unseres Wissens gibt es keine Studien zur Anwendung früher Infliximab-Spiegel – innerhalb der ersten 72 Stunden – zur Vorhersage des klinischen Ansprechens bei der anfälligen Untergruppe von Patienten, die wegen schwerer Colitis ulcerosa ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Wir schlagen eine Pilotstudie vor, die die Behandlung von schwerer Colitis ulcerosa mit hochdosiertem Infliximab (10 mg/kg Infusionen) untersucht, was die Standardbehandlung an der UCSF für schwere, hospitalisierte Colitis ulcerosa ist. Hierbei handelt es sich um eine prospektive Studie mit mehreren Standorten, in die nacheinander hospitalisierte Colitis ulcerosa-Patienten aufgenommen werden, die die Einschlusskriterien aus einem der vier UCSF-angeschlossenen Krankenhäuser erfüllen. Pro Routinebehandlung werden die eingeschriebenen Probanden einer Infektionsuntersuchung unterzogen, erhalten zusätzlich zur unterstützenden Behandlung intravenöse Kortikosteroide und werden von einem kolorektalen Chirurgen untersucht. Patienten, die nach einem routinemäßigen Screening für eine Anti-TNF-Therapie in Frage kommen, beginnen am Krankenhaustag 3 mit einer Infliximab-Induktionstherapie mit 10 mg/kg. Wir führen standardisierte Vor- und Nachbehandlungsbewertungen der Krankheitsaktivität (Ulcerative Colitis Disease Activity Index - UCDAI) durch, einschließlich der Erfassung biochemischer und endoskopischer Daten. Wir werden die Serumspiegel von Tumornekrosefaktor alpha, Infliximab und Infliximab-Antikörpern während des gesamten Behandlungsverlaufs messen. Das primäre Ergebnis wird die Vermeidung einer Kolektomie sein. Diese Studie wird unseres Wissens nach die erste sein, die den empirischen Einsatz von hochdosiertem Infliximab in Kombination mit einer frühen therapeutischen Arzneimittelüberwachung untersucht, um die Versorgung von Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa im Krankenhaus zu leiten. Unser ultimatives Ziel ist die Entwicklung eines rationalen Ansatzes zur Maximierung der Infliximab-Therapie bei schwerer Colitis ulcerosa, um das primäre Nichtansprechen auf die Infliximab-Induktionstherapie zu minimieren und vorherzusagen.

Abgesehen von der Bestimmung der Infliximab- und Tumornekrosefaktor-Alpha-Spiegel sind alle anderen Verfahren und Behandlungen, die diesen Patienten zur Verfügung gestellt werden, Teil der Routineversorgung für Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa. Die Routineversorgung des mit schwerer Colitis ulcerosa hospitalisierten Patienten ist im folgenden Protokoll zusammengefasst:

An den Krankenhaustagen 1-2 werden Krankenhauspatienten mit schwerer Colitis ulcerosa einer diagnostischen Untersuchung unterzogen, einschließlich Blutbild (vollständiges Blutbild, C-reaktives Protein, Erythrozytensedimentationsrate und Serumalbumin), Infektionsuntersuchung (Clostridium difficile, Stuhlkulturen, Stuhleizellen und Parasiten, Cytomegalovirus) und standardisierte Beurteilung der Krankheitsaktivität (flexible Sigmoidoskopie und Berechnung des UCDAI-Scores). Die Patienten werden mit einer Kortikosteroidtherapie (Solumedrol 40 mg intravenös täglich) begonnen und auf die Eignung für eine Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Therapie (Hepatitis-B-Oberflächenantikörper, Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Tuberkulin-Hauttest, Quantiferon-Gold-Test und Brustkrebs untersucht Röntgenbild). Die Quantiferon-Gold-Tests werden für stationäre Patienten bestellt. Intravenöse Antibiotika werden therapeutisch bei dokumentierter Infektion oder klinischer Toxizität gegeben, aber nicht prophylaktisch verabreicht. Subkutanes Heparin wird gemäß Behandlungsstandard zur Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose verabreicht. An Krankenhaustag 3 wird vor Beginn der hochdosierten Infliximab-Behandlung eine positive oder negative Reaktion auf intravenöse Kortikosteroide bestimmt. Ansprechen auf die medikamentöse Therapie wird mit einem Infliximab-Induktionsschema fortgesetzt (Infusionen in Woche 0, 2 und 6). Nach Abschluss des Induktionsschemas werden die Patienten in Woche 8 einer wiederholten flexiblen Sigmoidoskopie und Berechnung des UCDAI-Scores unterzogen.

Geeignete Studienteilnehmer erhalten ihre erste Induktionsdosis von Infliximab (10 mg/kg intravenöse Infusion) am 3. Krankenhaustag. Ein Tumornekrosefaktor-Alpha-Spiegel vor der Infusion und ein Infliximab-Serumspiegel unmittelbar nach der Infusion werden überprüft.

Am Krankenhaustag 4 werden ein Serum-Tumornekrosefaktor Alpha und ein 24-Stunden-Serumspiegel von Infliximab gemessen.

Am Krankenhaustag 5 werden ein Serum-Tumornekrosefaktor Alpha und ein 48-Stunden-Serumspiegel von Infliximab gemessen.

Am Krankenhaustag 6 werden ein Serum-Tumornekrosefaktor Alpha und ein 72-Stunden-Serumspiegel von Infliximab gemessen.

Eine Woche nach der ersten Infusion werden ein Serum-Tumornekrosefaktor alpha und ein Serum-Infliximab-Spiegel gemessen.

Zwei Wochen nach der ersten Infusion werden ein Serum-Tumornekrosefaktor alpha und ein Serum-Infliximab-Spiegel gemessen.