確立された術後悪心および嘔吐の治療のためのデキサメタゾン (DexPonv)

この研究は、主な研究と 3 つの補助プロトコルに分かれています。

主な研究:

術後の吐き気と嘔吐 (PONV) は、手術と麻酔の頻繁な副作用です。 デキサメタゾンは PONV の予防に十分に確立されていますが、確立された PONV 症状の治療に対するデキサメタゾンの有効性は不明のままです。 主な研究の主な目的は、全身麻酔下で手術を受ける成人の確立された PONV の治療に対するデキサメタゾンの制吐効果をテストし、用量反応性をテストすることです。 副次的な目的は、デキサメタゾンの潜在的な副作用プロファイルの評価です。予防的制吐薬は許可されていません。 前投薬、麻酔の実施、および術後の鎮痛は、担当の麻酔科医の裁量に委ねられます。 割り当てられた治験薬を受け取り、PONV を経験し続けている患者は、制吐レスキュー治療 (オンダンセトロン、ドロペリドール) を受けます。 治験薬の投与とレスキューの間の最小遅延は 60 分です (デキサメタゾンが制吐効果を示す範囲を確保するため)。 有効性の一次エンドポイント：研究治療の投与後24時間以内に、以前に吐き気または嘔吐した患者の吐き気および/または嘔吐（むかつきを含む）が完全になくなった。 副次評価項目: 治療失敗までの時間。術後の最初の夜の睡眠の質 (0 = まったく眠れないから 10 = よく眠れるまでの数値評価尺度);血糖値（治験薬投与後の朝）; 24 時間中のマイナーまたはメジャーな悪影響。

補助プロトコル 1:

治療 PONV 試験では、有効性は通常、二分結果を使用して定量化されます。つまり、以前に吐き気や嘔吐を起こした患者は、一定期間 (たとえば 24 時間) にわたって完全に PONV がないままです。 この結果は、エンドポイントの嘔吐 (吐き気を含む) に有効です。以前に嘔吐した患者は、治療後、完全に嘔吐がなくなります。 吐き気の場合は状況が異なります。 患者は重度の吐き気に苦しむ場合があり、治療後、吐き気が完全になくなるわけではありませんが、吐き気の程度が大幅に減少する場合があります。 それにもかかわらず、そのような治療は効果的であると見なされるかもしれません。 非常によく似た状況が、効果的な鎮痛薬が痛みの程度を大幅に軽減する可能性がある術後の痛みの状況で見つけることができますが、痛みは完全には消えません. したがって、鎮痛試験では、有効性は二分結果 (痛み - 痛みなし) としてではなく、0 ～ 100 mm の視覚的アナログ スケールでの連続体として表現されます。 中等度から重度の術後疼痛 (VAS ≥3/10) を有する患者は無作為に割り付けられて、実験的介入または対照 (プラセボ) 介入を受け、緩和が経時的に記録されます。 結果は、最大の痛みの軽減、痛みの強さに対する時間 - 鎮痛効果曲線の下の面積 (すなわち、 合計された痛みの強さの差、または SPID)、または合計された痛みの軽減 (TOTPAR)。 目的: 方法論急性疼痛試験を制吐薬の制吐効果の測定に適用すること。 視覚的アナログスケールを使用した吐き気強度の測定に基づく反応の変動性を、4 点カテゴリスケールと比較して調査すること。 方法: 主な研究プロトコルの患者は、「ベースライン」の吐き気の程度を 100 mm の視覚的アナログ スケールで評価するように求められます。範囲は 0 mm = まったく吐き気がない、100 mm = 考えられる最悪の吐き気、および 4 点です。カテゴリスケール（なし、中等度、重度、耐えられない）。 その後、割り当てられた治験薬を受け取った後、患者は、治験薬の投与後60分まで（つまり、レスキュー薬を受け取るまで）、15分ごとにVASで吐き気の程度を採点するよう求められます。

補助プロトコル 2: PONV の薬理遺伝学。

PONV の個人差の根底にあるメカニズムに関する知識は、PONV のリスクがある患者をより適切に特定するために必要です。 前兆のない癌または片頭痛で吐き気と嘔吐に見られる変動性の一部は、吐き気/嘔吐のメカニズムに関連する遺伝子またはオピオイド作用に関連する遺伝子のいずれかの遺伝的変異に関連している可能性があります。 オピオイドを投与されているがん患者では、吐き気と嘔吐の個人差は、カテコールアミン ドーパミンを代謝することによって神経伝達を調節するオピオイドまたは吐き気/嘔吐シグナル伝達経路における候補の一塩基多型によって表される遺伝子マーカーと関連していました。 内因性モノアミン作動性神経伝達物質、したがってオピオイド作動性神経伝達物質の代謝における重要なモジュレーターであるカテコール-O-メチル-トランスフェラーゼ (COMT) の可能な役割が示唆されています。 COMT 酵素は、コドン 158 (Val158Met) でメチオニン (Met) によるバリン (Val) の置換をコードする頻繁な非同義多型を所有しています。 SNP rs4680 (c.472G > A) は、COMT 酵素の 4 倍の減少につながるミスセンス変異です。 Val/Val 遺伝子型を持つ個体は COMT の活性が最も高く、Met/Met 遺伝子型を持つ個体は COMT の活性が最も低く、ヘテロ接合体の個体はその中間です.11,12 PONV には、ドーパミン、アセチルコリン、ヒスタミン、カンナビノイド、サブスタンス P、5-ヒドロキシトリプタミンなど、特定の神経伝達物質とその受容体が関与する経路が関与している可能性があります。 ドーパミンの役割は、吐き気と嘔吐において極めて重要です。ドーパミン D2 受容体遮断は、後脳領域で、制吐効果があります。 COMT阻害剤を服用している患者では、ドーパミン作動性活性の増強により、用量依存的に頻繁かつ重度の吐き気と嘔吐が引き起こされます。 目的: PONV 患者の COMT 遺伝子型を PONV のない対照と比較し、遺伝的要因とデキサメタゾン応答の間の可能な関係を評価すること。 PONVのない対照と比較して、PONV患者ではCOMT欠損対立遺伝子の割合が高いと予想されます。 方法: 研究集団は、主要な研究に含まれるすべての PONV 患者で構成されています (n=560)。 対照群は、同意しているが PONV を発症していない 560 人の患者です。 COMTジェノタイピング：QIAamp DNA血液ミニキット（QIAGEN、Hombrechtikon、スイス）を使用して、200μlの全血からゲノムDNAを抽出します。 COMT Val158Met 多型 (rs4680) は、市販の TaqMan® SNP ジェノタイピング アッセイ (C_25746809_50、Applied Biosystems、ウォリントン、英国) を使用してジェノタイピングされます。 iCycler iQ を使用して、TaqMan® Universal PCR Master Mix の製造元の指示に従って、50 ng のテンプレート DNA、事前に設計された PCR プライマー、および TaqMan® MGB プローブ (FAMTM および VIC® 色素標識) を使用して、25 μl の反応を行います。検出システム (Bio-Rad、Hercules、CA)。 分析: 研究者は、対立遺伝子と遺伝子型の頻度、ハーディワインベルク平衡、連鎖不平衡、およびハプロタイプを分析します。 PONV の発生に関連する個々の SNP およびハプロタイプは分類され、フィッシャーの正確確率検定またはカイ 2 乗検定および回帰分析 (ロジスティック、単変量および多変量) によって分析されます。 PONV との遺伝子間相互作用の関係は、多変量回帰分析によって評価されます。 分析は、Haploview ソフトウェア v1 を使用して実行されます。 (ブロード研究所、ケンブリッジ、米国) および SPSS (バージョン 19; SPSS Inc、シカゴ、イリノイ州)。

補助プロトコル 3: PONV の予測因子としての非喫煙状態の役割。

背景: 非喫煙状態は一貫して PONV の独立した予測危険因子であると報告されています。 一見すると、この経験的観察は興味深いものです。 ただし、未解決の問題が 2 つあります。 第一に、非喫煙患者が PONV のリスクが高く、その結果、喫煙患者が「保護」される理由が不明のままです。 たとえば、研究者は、PONV の予防のための (短期) 周術期経皮ニコチン投与の利点を示すことができませんでした。 第二に、満足のいく感度と特異度を示した PONV リスクスコアはなく、臨床的適用性が大幅に制限されています。 これらのスコアの弱点の 1 つは、非喫煙状態の定義が不十分であり、純粋に二分法で扱われていることであると主張されてきました。 たとえば、以前の PONV 保護効果が元喫煙者でどの程度の禁欲期間から失われるかは不明のままです。 また、「ヘビー」スモーカー」がより保護されているかどうかは不明のままです. 最後に、たばこの消費にはさまざまな方法があります。たばこの嗅ぎタバコは、PONVのリスクを低下させることも示されました。 目的: 1. 非喫煙者、元喫煙者、現在の喫煙者の間で PONV のリスクが異なるかどうかをテストすること。 2. タバコの喫煙量と PONV のリスクの間に用量効果関係があるかどうかをテストする。 3. 元喫煙者を対象に、禁煙期間と PONV リスクとの関係を調べる。 方法: 主な研究に参加する患者は、術前に、喫煙習慣に関するアンケートに記入するよう求められます。 患者は、非喫煙者（受動喫煙にさらされているかどうかに関係なく）、元喫煙者（1 か月以上禁煙、受動喫煙にさらされているかどうかに関係なく、代替）、および喫煙者に分類されます。 PONV および喫煙 (潜在的な交絡因子) に関連する変数が記録されます。