Deksametasoni todetun postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon (DexPonv)

Tämä tutkimus on jaettu päätutkimukseen ja kolmeen lisäprotokollaan:

Päätutkimus:

Postoperatiivinen pahoinvointi ja oksentelu (PONV) ovat usein leikkauksen ja anestesian haittavaikutuksia. Deksametasoni on vakiintunut PONV:n ennaltaehkäisyyn, mutta deksametasonin tehoa vakiintuneiden PONV-oireiden hoidossa ei tunneta. Päätutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on testata deksametasonin antiemeettistä tehoa vakiintuneen PONV:n hoidossa yleisanestesiassa leikkauksessa olevilla aikuisilla ja annosvastekykyä. Toissijaisena tavoitteena on deksametasonin mahdollisten haittavaikutusten profiilin arviointi. Ennaltaehkäiseviä antiemeettejä ei sallita. Esilääkitys, anestesian suorittaminen ja leikkauksen jälkeinen analgesia ovat vastuullisen anestesiologin harkinnan mukaan. Potilaat, jotka ovat saaneet heille määrätyn tutkimuslääkkeen ja joilla on edelleen PONV, saavat antiemeettistä pelastushoitoa (ondansetroni, droperidoli). Vähimmäisviive tutkimuslääkkeen antamisen ja pelastuksen välillä on 60 minuuttia (varmistetaan, että deksametasoni pystyy osoittamaan antiemeettistä tehoa). Ensisijainen tehon päätetapahtuma: Pahoinvoinnin ja/tai oksentelun (mukaan lukien röyhtäilyn) täydellinen puuttuminen aiemmin pahoinvoidulla tai oksentaneella potilaalla 24 tunnin kuluessa tutkimushoidon antamisesta. Toissijaiset päätetapahtumat: Aika hoidon epäonnistumiseen; unen laatu ensimmäisen leikkauksen jälkeisen yön aikana (numeerinen arviointiasteikko 0 = ei unta ollenkaan 10 = erinomainen uni); verensokeri (aamulla tutkimuslääkkeen annon jälkeen); pieniä tai suuria haittavaikutuksia 24 tunnin aikana.

Lisäprotokolla 1:

Terapeuttisissa PONV-tutkimuksissa teho mitataan yleensä käyttämällä kaksijakoista lopputulosta, eli aiemmin pahoinvoiva tai oksentanut potilas pysyy täysin vapaana PONV:stä tietyn ajan (esimerkiksi 24 tunnin ajan). Tämä tulos pätee päätepisteen oksentelulle (mukaan lukien oksentelu): aiemmin oksentanut potilas pysyy täysin oksentamattomana hoidon jälkeen. Pahoinvoinnin osalta tilanne on toinen. Potilas voi kärsiä vaikeasta pahoinvoinnista, ja hoidon jälkeen pahoinvointi voi vähentyä merkittävästi, vaikka pahoinvointi ei välttämättä katoa kokonaan. Tällaista hoitoa voidaan kuitenkin pitää tehokkaana. Hyvin samanlainen konteksti löytyy leikkauksen jälkeisestä kiputilanteesta, jossa tehokas kipulääke voi vähentää kivun astetta merkittävästi, vaikka kipu ei katoa kokonaan. Kipulääketutkimuksissa tehoa ei siksi ilmaista kaksijakoisena tuloksena (kipu - ei kipua), vaan jatkumona 0–100 mm:n visuaalisella analogisella asteikolla. Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea postoperatiivinen kipu (VAS ≥ 3/10), satunnaistettaisiin saamaan kokeellista tai kontrollihoitoa (plaseboa), ja helpotus kirjattaisiin ajan mittaan. Tulokset ilmaistaan ​​maksimaalisena kivunlievityksenä, kivun voimakkuuden aika-kipulääkevaikutuskäyrän alla oleva pinta-ala (ts. summattu kivun intensiteetin ero tai SPID) tai summattu kivunlievitys (TOTPAR). TAVOITE: Soveltaa akuutin kipututkimuksen metodologiaa antiemeettisten lääkkeiden pahoinvointia ehkäisevän tehon mittaamiseen. Tutkia vasteiden vaihtelua pahoinvoinnin voimakkuuden mittaamisen perusteella käyttämällä visuaalista analogista asteikkoa verrattuna 4-pisteiseen kategoriseen asteikkoon. MENETELMÄT: Päätutkimusprotokollan potilaita pyydetään arvioimaan "perustason" pahoinvointiaste 100 mm:n visuaalisesti analogisella asteikolla, joka vaihtelee välillä 0 mm = ei lainkaan pahoinvointia 100 mm:iin = pahin mahdollinen pahoinvointi ja 4 pisteellä kategorinen asteikko (ei mitään, kohtalainen, vakava, sietämätön). Myöhemmin, saatuaan määrätyn tutkimuslääkkeen, potilaita pyydetään arvioimaan pahoinvointiaste VAS:lla 15 minuutin välein 60 minuuttiin asti tutkimuslääkkeen annon jälkeen (eli kunnes he saisivat pelastuslääkityksen).

Lisäprotokolla 2: PONV:n farmakogenetiikka.

Tietoa PONV:n yksilöiden välisten erojen taustalla olevista mekanismeista tarvitaan, jotta voidaan paremmin tunnistaa potilaat, joilla on PONV-riski. Osa vaihteluista, joita esiintyy pahoinvoinnin ja oksentamisen yhteydessä syövän tai aurattoman migreenin yhteydessä, voi liittyä geneettiseen vaihteluun joko geeneissä, jotka liittyvät pahoinvoinnin/oksentelun mekanismeihin tai opioidivaikutukseen liittyvissä geeneissä. Opioideja saavilla syöpäpotilailla yksilöiden väliset pahoinvoinnin ja oksentelun erot liittyivät geneettisiin markkereihin, joita edustavat ehdokkaiden yhden nukleotidin polymorfismi opioidi- tai pahoinvointi/oksentelusignaalireiteillä, jotka moduloivat hermovälitystä metaboloimalla katekoliamiinidopamiinia. Katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) mahdollista roolia on ehdotettu, sillä se on avainmodulaattori endogeenisten monoaminergisten välittäjäaineiden ja siten opioidergisten välittäjäaineiden metaboliassa. COMT-entsyymillä on usein ei-synonyymi polymorfismi, joka koodaa valiinin (Val) substituutiota metioniinilla (Met) kodonissa 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) on missense-mutaatio, joka johtaa COMT-entsyymin nelinkertaiseen vähenemiseen. Yksilöillä, joilla on Val/Val-genotyyppi, on suurin COMT-aktiivisuus, niillä, joilla on Met/Met-genotyyppi, on alhaisin COMT-aktiivisuus, ja heterotsygoottiset yksilöt ovat keskitasoa.11,12 Tietyt välittäjäaineet ja niiden reseptorit ovat todennäköisesti mukana PONV:ssä, esimerkiksi dopamiini, asetyylikoliini, histamiini, kannabinoidit, aine P ja 5-hydroksitryptamiini. Dopamiinin rooli on keskeinen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa; dopamiini D2 -reseptorin salpauksella postreman alueella on antiemeettinen vaikutus. Potilailla, jotka saavat COMT-estäjiä, lisääntynyt dopaminerginen aktiivisuus johtaa annosriippuvaisesti toistuvaan ja vaikeaan pahoinvointiin ja oksenteluun. TAVOITE: Vertaa PONV-potilaiden COMT-genotyyppiä PONV-vapaisiin kontrolleihin ja arvioida geneettisten tekijöiden ja deksametasonivasteen välistä mahdollista yhteyttä. PONV-potilailla odotetaan olevan suurempi osuus COMT-puutteellisesta alleelista verrattuna PONV-vapaisiin kontrolleihin. MENETELMÄT: Tutkimuspopulaatio koostuu kaikista päätutkimukseen kuuluvista PONV-potilaista (n=560). Kontrolliryhmässä on 560 suostuvaista potilasta, jotka eivät kehitä PONV:tä. COMT-genotyypitys: Genominen DNA uutetaan 200 µl:sta kokoverta käyttämällä QIAamp DNA -veriminisarjaa (QIAGEN, Hombrechtikon, Sveitsi). COMT Val158Met -polymorfismi (rs4680) genotyypitetään käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa TaqMan® SNP -genotyyppimääritystä (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK). 25 µl:n reaktiot suoritetaan käyttämällä 50 ng templaatti-DNA:ta, valmiiksi suunniteltuja PCR-alukkeita ja TaqMan® MGB -koettimia (FAMTM- ja VIC®-väriaineleimattuja) valmistajan ohjeiden mukaisesti TaqMan® Universal PCR Master Mix -sovelluksessa iCycler iQ -laitetta käyttäen. ilmaisinjärjestelmä (Bio-Rad, Hercules, CA). Analyysit: Tutkijat analysoivat alleeli- ja genotyyppitaajuuksia, Hardyweinbergin tasapainoa, kytkentäepätasapainoa ja haplotyyppejä. Yksittäiset SNP:t ja haplotyypit, jotka liittyvät PONV:n esiintymiseen, luokitellaan ja analysoidaan Fisherin eksaktitestillä tai Chi-neliötestillä ja regressioanalyysillä (logistinen, yksimuuttuja ja monimuuttuja). Geeni-geenivuorovaikutussuhde PONV:n kanssa arvioidaan monimuuttujaregressioanalyysillä. Analyysit suoritetaan käyttämällä Haploview-ohjelmistoa v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) ja SPSS (versio 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Lisäprotokolla 3: Tupakoimattomuuden rooli PONV:n ennakoivana tekijänä.

TAUSTA: Tupakoimattomuuden on jatkuvasti raportoitu olevan riippumaton ennustava PONV-riskitekijä. Ensi näkemältä tämä empiirinen havainto on mielenkiintoinen. On kuitenkin kaksi ratkaisematonta ongelmaa. Ensinnäkin jää epäselväksi, miksi tupakoimattomilla potilailla on lisääntynyt PONV-riski, ja näin ollen tupakoivat potilaat ovat "suojattuja". Esimerkiksi tutkijat eivät osoittaneet mitään hyötyä (lyhytaikaisesta) perioperatiivisesta transkutaanisesta nikotiinin antamisesta PONV:n ehkäisyyn. Toiseksi, mikään PONV-riskipistemäärä ei ole osoittanut tyydyttävää herkkyyttä ja spesifisyyttä, mikä suurelta osin rajoittaa niiden kliinistä soveltuvuutta. On väitetty, että yksi näiden pisteiden heikkous oli se, että tupakoimattomuus oli huonosti määritelty ja sitä käsiteltiin puhtaasti kaksijakoisella tavalla. Esimerkiksi jää epäselväksi, kuinka pitkältä raittiudelta entinen PONV-suojavaikutus katoaa entisellä tupakoitsijoilla. Lisäksi ei tiedetä, ovatko "raskaat" tupakoitsijat paremmin suojattuja. Lopuksi, on olemassa erilaisia ​​tapoja kuluttaa tupakkaa; tupakan nuuskauksen osoitettiin myös vähentävän PONV:n riskiä. TAVOITTEET: 1. Testaa, eroaako PONV:n riski ei-, entisten ja nykyisten tupakoitsijoiden välillä. 2. Testaa, onko tupakoinnin määrän ja PONV-riskin välillä annos-vaikutussuhde. 3. Testaa entisillä tupakoitsijoilla tupakoinnin lopettamisen keston ja PONV-riskin välinen suhde. MENETELMÄT: Päätutkimukseen osallistuvia potilaita pyydetään ennen leikkausta täyttämään tupakointitottumuksia koskeva kyselylomake. Potilaat luokitellaan tupakoimattomiin (altistuivat tai eivät passiiviselle tupakoinnille), entisiksi tupakoitsijoiksi (lopetta yli 1 kuukausi; altistuvat tai eivät passiiviselle tupakoinnille; substituoituneet) ja tupakoitsijoihin. PONV:hen ja tupakointiin liittyvät muuttujat (mahdolliset hämmennykset) tallennetaan.