Dexamethason voor de behandeling van gevestigde postoperatieve misselijkheid en braken (DexPonv)

Deze studie is verdeeld in een hoofdstudie en drie aanvullende protocollen:

Hoofdstudie:

Postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) zijn frequente bijwerkingen van chirurgie en anesthesie. Dexamethason is goed ingeburgerd voor de profylaxe van PONV, maar de werkzaamheid van dexamethason voor de behandeling van vastgestelde PONV-symptomen blijft onbekend. Het primaire doel van het hoofdonderzoek is het testen van de anti-emetische werkzaamheid van dexamethason voor de behandeling van vastgestelde PONV bij volwassenen die een operatie ondergaan onder algemene anesthesie, en het testen van de dosisresponsiviteit. Het secundaire doel is de evaluatie van het potentiële bijwerkingenprofiel van dexamethason. Profylactische anti-emetica zijn niet toegestaan. Premedicatie, uitvoering van anesthesie en postoperatieve analgesie zijn ter beoordeling van de verantwoordelijke anesthesioloog. Patiënten die hun toegewezen onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen en die PONV blijven ervaren, zullen anti-emetische noodbehandeling krijgen (ondansetron, droperidol). De minimale vertraging tussen de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en de redding is 60 minuten (om ervoor te zorgen dat dexamethason voldoende anti-emetische werkzaamheid kan vertonen). Primair werkzaamheidseindpunt: Volledige afwezigheid van misselijkheid en/of braken (inclusief kokhalzen) bij een patiënt die eerder misselijk was of braakte binnen 24 uur na toediening van de onderzoeksbehandeling. Secundaire eindpunten: tijd tot falen van de behandeling; slaapkwaliteit tijdens de eerste nacht na de operatie (numerieke beoordelingsschaal variërend van 0 = helemaal niet slapen tot 10 = uitstekende slaap); bloedglucose (in de ochtend na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel); eventuele kleine of grote bijwerkingen gedurende 24 uur.

Aanvullend protocol 1:

In therapeutische PONV-onderzoeken wordt de werkzaamheid gewoonlijk gekwantificeerd met behulp van een dichotome uitkomst, d.w.z. een voorheen misselijke of brakende patiënt blijft volledig PONV-vrij gedurende een bepaalde periode (bijvoorbeeld 24 uur). Deze uitkomst geldt voor het eindpunt braken (inclusief kokhalzen): een eerder brakende patiënt blijft na behandeling volledig braakvrij. Voor misselijkheid is de situatie anders. Een patiënt kan last hebben van ernstige misselijkheid en na de behandeling kan de mate van misselijkheid aanzienlijk afnemen, hoewel de misselijkheid mogelijk niet volledig verdwijnt. Niettemin kan een dergelijke behandeling als doeltreffend worden beschouwd. Een zeer vergelijkbare context is te vinden in de postoperatieve pijnomgeving, waar een doeltreffend analgeticum de pijn aanzienlijk kan verminderen, hoewel de pijn niet volledig verdwijnt. In analgetische onderzoeken wordt de werkzaamheid daarom niet uitgedrukt als een dichotome uitkomst (pijn - geen pijn), maar als een continuüm op een visuele analoge schaal van 0 tot 100 mm. Patiënten met matige tot ernstige postoperatieve pijn (VAS ≥3/10) zouden worden gerandomiseerd om een ​​experimentele of een controle-interventie (placebo) te krijgen en de verlichting zou vervolgens in de loop van de tijd worden geregistreerd. Uitkomsten worden uitgedrukt als maximale pijnverlichting, oppervlakte onder de tijd-analgetische effectcurve voor pijnintensiteit (d.w.z. gesommeerd pijnintensiteitsverschil, of SPID), of gesommeerde pijnverlichting (TOTPAR). DOEL: De methodologie acute pijnproeven toepassen op het meten van de anti-misselijkheidswerking van anti-emetica. Om de variabiliteit van reacties te onderzoeken op basis van meting van misselijkheidsintensiteit met behulp van een visuele analoge schaal in vergelijking met een 4-punts categorische schaal. METHODEN: Patiënten van het hoofdonderzoeksprotocol zullen worden gevraagd om hun mate van "baseline" misselijkheid te beoordelen op een visueel analoge schaal van 100 mm, variërend van 0 mm = helemaal geen misselijkheid tot 100 mm = ergst mogelijke misselijkheid, en op een 4-punts schaal. categorische schaal (geen, matig, ernstig, onaanvaardbaar). Vervolgens zullen patiënten, nadat ze het toegewezen onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen, worden gevraagd om elke 15 minuten hun mate van misselijkheid te scoren op VAS tot 60 minuten na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. totdat ze de noodmedicatie zouden krijgen).

Aanvullend protocol 2: Farmacogenetica van PONV.

Kennis over de mechanismen die ten grondslag liggen aan interindividuele verschillen in PONV is nodig om patiënten die risico lopen op PONV beter te kunnen identificeren. Een deel van de variabiliteit die wordt gezien bij misselijkheid en braken bij kanker of migraine zonder aura, kan verband houden met genetische variatie, hetzij in genen die verband houden met de mechanismen van misselijkheid/braken, hetzij in genen die verband houden met de werking van opioïden. Bij kankerpatiënten die opioïden kregen, waren de interindividuele verschillen in misselijkheid en braken geassocieerd met genetische markers die worden weergegeven door enkelvoudige nucleotidepolymorfismen van kandidaten in de opioïde- of misselijkheid/braken-signaleringsroutes die de neurotransmissie moduleren door het catecholamine-dopamine te metaboliseren. Er is een mogelijke rol gesuggereerd voor catechol-O-methyl-transferase (COMT), dat een sleutelmodulator is in het metabolisme van endogene monoaminerge neurotransmitters, en dus van opioïdergische neurotransmitters. Het COMT-enzym bezit een frequent niet-synoniem polymorfisme dat codeert voor de vervanging van valine (Val) door methionine (Met) op codon 158 (Val158Met). De SNP rs4680 (c.472G> A) is een missense-mutatie die leidt tot een viervoudige reductie van het COMT-enzym. Individuen met het Val/Val-genotype hebben de hoogste activiteit van COMT, degenen met het Met/Met-genotype hebben de laagste activiteit van COMT en heterozygote individuen zijn intermediair.11,12 Paden waarbij specifieke neurotransmitters en hun receptoren betrokken zijn, zijn waarschijnlijk betrokken bij PONV, bijvoorbeeld dopamine, acetylcholine, histamine, cannabinoïden, substantie P en 5-hydroxytryptamine. De rol van dopamine is cruciaal bij misselijkheid en braken; dopamine D2-receptorblokkade, in het gebied postrema, heeft een anti-emetisch effect. Bij patiënten die COMT-remmers krijgen, leidt de verhoogde dopaminerge activiteit dosisafhankelijk tot frequente en ernstige misselijkheid en braken. DOEL: COMT-genotype van patiënten met PONV vergelijken met PONV-vrije controles en de mogelijke relatie tussen genetische factoren en dexamethasonrespons beoordelen. Een groter deel van het COMT-deficiënte allel wordt verwacht bij PONV-patiënten in vergelijking met PONV-vrije controles. METHODEN: De studiepopulatie bestaat uit alle patiënten met PONV die in de hoofdstudie zijn opgenomen (n=560). De controlegroep bestaat uit 560 instemmende patiënten, maar die geen PONV ontwikkelen. COMT-genotypering: Genomisch DNA zal worden geëxtraheerd uit 200 µl volbloed met behulp van de QIAamp DNA-bloedminikit (QIAGEN, Hombrechtikon, Zwitserland). Het COMT Val158Met-polymorfisme (rs4680) zal worden gegenotypeerd met behulp van een in de handel verkrijgbare TaqMan® SNP-genotyperingsassay (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, VK). Vijfentwintig µl reacties zullen worden uitgevoerd met behulp van 50 ng template-DNA, vooraf ontworpen PCR-primers en TaqMan® MGB-probes (FAMTM en VIC®-kleurstofgelabeld) volgens de instructies van de fabrikant in TaqMan® Universal PCR Master Mix met behulp van een iCycler iQ detectiesysteem (Bio-Rad, Hercules, CA). Analyses: De onderzoekers zullen allel- en genotypefrequenties, Hardyweinberg-evenwicht, koppelingsonevenwichtigheid en haplotypes analyseren. De individuele associatie van SNP's en haplotypes met het optreden van PONV zal worden gecategoriseerd en zal worden geanalyseerd door Fisher exact-test of Chi-kwadraat-test en regressieanalyse (logistisch, univariaat en multivariaat). De relatie tussen gen en genen en die van PONV zal worden beoordeeld door middel van multivariate regressieanalyse. Analyses worden uitgevoerd met Haploview software v1. (Broad Institute, Cambridge, VS) en SPSS (versie 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Aanvullend protocol 3: rol van niet-rokenstatus als voorspellende factor voor PONV.

ACHTERGROND: Niet-roken is consequent gerapporteerd als een onafhankelijke voorspellende risicofactor van PONV. Op het eerste gezicht is deze empirische observatie interessant. Er zijn echter twee onopgeloste problemen. Ten eerste blijft het onduidelijk waarom niet-rokende patiënten een verhoogd risico lopen op PONV, en als gevolg daarvan worden rokende patiënten "beschermd". Zo konden de onderzoekers geen enkel voordeel aantonen van (kortdurende) perioperatieve transcutane toediening van nicotine voor de preventie van PONV. Ten tweede heeft geen enkele PONV-risicoscore een bevredigende sensitiviteit en specificiteit laten zien, waardoor hun klinische toepasbaarheid grotendeels wordt beperkt. Er is beweerd dat een zwak punt van deze scores was dat de niet-rokenstatus slecht gedefinieerd was en op een puur dichotome manier werd behandeld. Het blijft bijvoorbeeld onduidelijk vanaf welke duur van onthouding het voorheen PONV-beschermende effect verloren gaat bij ex-rokers. Ook blijft het onbekend of "zware" rokers" meer beschermd zijn. Tot slot zijn er verschillende manieren om tabak te consumeren; Het snuiven van tabak bleek ook het risico op PONV te verminderen. DOELEN: 1. Om te testen of het risico op PONV verschilt tussen niet-, ex- en huidige rokers. 2. Om te testen of er een dosis-effect relatie bestaat tussen de hoeveelheid tabaksrook en het risico op PONV. 3. Testen bij ex-rokers op een relatie tussen de duur van stoppen met roken en het risico op PONV. METHODEN: Patiënten die deelnemen aan de hoofdstudie wordt preoperatief gevraagd een vragenlijst over rookgewoonten in te vullen. Patiënten worden ingedeeld in niet-rokers (al dan niet blootgesteld aan passief roken), ex-rokers (stop >1 maand; wel of niet blootgesteld aan passief roken; vervangend) en rokers. Variabelen gerelateerd aan PONV en roken (potentiële confounders) zullen worden geregistreerd.