Dexamethason pro léčbu prokázané pooperační nevolnosti a zvracení (DexPonv)

Tato studie je rozdělena na hlavní studii a tři doplňkové protokoly:

Hlavní studie:

Pooperační nauzea a zvracení (PONV) jsou častými nežádoucími účinky operace a anestezie. Dexamethason je dobře zaveden pro profylaxi PONV, ale účinnost dexamethasonu pro léčbu prokázaných symptomů PONV zůstává neznámá. Primárním cílem hlavní studie je otestovat antiemetickou účinnost dexametazonu při léčbě prokázané PONV u dospělých podstupujících chirurgický zákrok v celkové anestezii a otestovat závislost odpovědi na dávce. Sekundárním cílem je vyhodnocení profilu potenciálních nežádoucích účinků dexametazonu. Nejsou povolena žádná profylaktická antiemetika. Premedikace, provedení anestezie a pooperační analgezie bude na uvážení odpovědného anesteziologa. Pacienti, kteří dostali svůj přidělený studovaný lék a kteří nadále trpí PONV, dostanou záchrannou antiemetickou léčbu (ondansetron, droperidol). Minimální prodleva mezi podáním studovaného léku a záchranou je 60 minut (aby bylo zajištěno, že dexamethason má rozsah prokázat antiemetický účinek). Primární koncový bod účinnosti: Úplná absence jakékoli nevolnosti a/nebo zvracení (včetně dávení) u dříve nauzeného nebo zvracení během 24 hodin po podání studijní léčby. Sekundární cílové parametry: Doba do selhání léčby; kvalita spánku během první pooperační noci (numerická hodnotící škála od 0 = žádný spánek až 10 = vynikající spánek); glykémie (ráno po podání studovaného léku); jakékoli menší nebo větší nežádoucí účinky během 24 hodin.

Doplňkový protokol 1:

V terapeutických studiích PONV je účinnost obvykle kvantifikována pomocí dichotomického výsledku, tj. pacient, který dříve měl nauzeu nebo zvracel, zůstává po určitou dobu (například 24 hodin) zcela bez PONV. Tento výsledek platí pro koncový bod zvracení (včetně dávení): pacient, který dříve zvracel, zůstává po léčbě zcela bez zvracení. U nevolnosti je situace jiná. Pacient může trpět těžkou nevolností a po léčbě se míra nevolnosti může výrazně snížit, i když nevolnost nemusí zcela vymizet. Přesto lze takovou léčbu považovat za účinnou. Velmi podobný kontext lze nalézt v podmínkách pooperační bolesti, kde účinné analgetikum může významně snížit stupeň bolesti, i když bolest zcela nezmizí. V analgetických studiích se proto účinnost nevyjadřuje jako dichotomický výsledek (bolest – žádná bolest), ale jako kontinuum na vizuální analogové škále 0 až 100 mm. Pacienti se středně těžkou až těžkou pooperační bolestí (VAS ≥3/10) by byli randomizováni k experimentálnímu nebo kontrolnímu (placebovému) zásahu a úleva by pak byla zaznamenána v průběhu času. Výsledky jsou vyjádřeny jako maximální úleva od bolesti, plocha pod křivkou čas-analgetický účinek pro intenzitu bolesti (tj. souhrnný rozdíl intenzity bolesti nebo SPID) nebo souhrnnou úlevu od bolesti (TOTPAR). CÍL: Aplikovat metodologii studií akutní bolesti na měření účinnosti antiemetik proti nevolnosti. Zkoumat variabilitu odpovědí na základě měření intenzity nevolnosti pomocí vizuální analogové škály ve srovnání se 4bodovou kategoriální škálou. METODY: Pacienti v protokolu hlavní studie budou požádáni, aby ohodnotili svůj stupeň „základní“ nevolnosti na 100 mm vizuálně analogové stupnici v rozsahu od 0 mm = žádná nauzea až po 100 mm = nejhorší možná nevolnost a na 4bodové kategoriální stupnice (žádná, střední, závažná, nesnesitelná). Následně, poté, co dostali přidělený studovaný lék, budou pacienti požádáni, aby hodnotili svůj stupeň nevolnosti na VAS každých 15 minut až do 60 minut po podání studovaného léku (tj. dokud nedostanou záchrannou medikaci).

Doplňkový protokol 2: Farmakogenetika PONV.

K lepší identifikaci pacientů, kteří jsou ohroženi PONV, jsou zapotřebí znalosti o mechanismech, které jsou základem interindividuálních rozdílů v PONV. Některé z variabilit pozorovaných u nevolnosti a zvracení u rakoviny nebo migrény bez aury mohou být spojeny s genetickými variacemi buď v genech souvisejících s mechanismy nevolnosti/zvracení, nebo v genech souvisejících s působením opioidů. U pacientů s rakovinou užívajících opioidy byly interindividuální rozdíly v nevolnosti a zvracení spojeny s genetickými markery reprezentovanými jednonukleotidovými polymorfismy kandidátů v signálních drahách opioidů nebo nauzey/zvracení, které modulují neurotransmisi metabolizací katecholaminu dopaminu. Možná role byla navržena pro katechol-O-methyl-transferázu (COMT), která je klíčovým modulátorem v metabolismu endogenních monoaminergních neurotransmiterů, a tedy opioidergních neurotransmiterů. Enzym COMT má častý nesynonymní polymorfismus, který kóduje substituci valinu (Val) methioninem (Met) v kodonu 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) je missense mutace vedoucí ke čtyřnásobné redukci enzymu COMT. Jedinci s genotypem Val/Val mají nejvyšší aktivitu COMT, jedinci s genotypem Met/Met mají nejnižší aktivitu COMT a heterozygotní jedinci jsou střední.11,12 Dráhy zahrnující specifické neurotransmitery a jejich receptory se pravděpodobně účastní PONV, například dopamin, acetylcholin, histamin, kanabinoidy, látka P a 5-hydroxytryptamin. Role dopaminu je klíčová při nevolnosti a zvracení; blokáda dopaminového D2 receptoru v area postrema má antiemetický účinek. U pacientů užívajících inhibitory COMT vede zvýšená dopaminergní aktivita v závislosti na dávce k časté a těžké nevolnosti a zvracení. CÍL: Porovnat COMT genotyp pacientů s PONV s kontrolami bez PONV a posoudit možný vztah mezi genetickými faktory a odpovědí na dexametazon. U pacientů s PONV se očekává větší podíl alely s deficitem COMT ve srovnání s kontrolami bez PONV. METODY: Populaci studie tvoří všichni pacienti s PONV, kteří jsou zahrnuti do hlavní studie (n=560). Kontrolní skupinou bude 560 souhlasných pacientů, u kterých se však nevyvinula PONV. Genotypizace COMT: Genomická DNA bude extrahována z 200 µl plné krve pomocí mini soupravy QIAamp DNA blood (QIAGEN, Hombrechtikon, Švýcarsko). Polymorfismus COMT Val158Met (rs4680) bude genotypován pomocí komerčně dostupného genotypizačního testu TaqMan® SNP (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK). Reakce 25 µl budou provedeny s použitím 50 ng templátové DNA, předem navržených PCR primerů a sond TaqMan® MGB (FAMTM a VIC® dye-labeled) podle pokynů výrobce v TaqMan® Universal PCR Master Mix s použitím iCycler iQ detekční systém (Bio-Rad, Hercules, CA). Analýzy: Výzkumníci budou analyzovat frekvence alel a genotypů, Hardyweinbergovu rovnováhu, vazebnou nerovnováhu a haplotypy. Jednotlivé asociace SNP a haplotypů s výskytem PONV budou kategorizovány a analyzovány Fisherovým exaktním testem nebo Chí-kvadrát testem a regresní analýzou (logistická, jednorozměrná a vícerozměrná). Vztah gen-genových interakcí s PONV bude hodnocen multivariační regresní analýzou. Analýzy budou provedeny pomocí softwaru Haploview v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) a SPSS (verze 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Doplňkový protokol 3: Role nekuřáckého stavu jako prediktivní faktor PONV.

SOUVISLOSTI: Nekuřák byl trvale uváděn jako nezávislý prediktivní rizikový faktor PONV. Na první pohled je toto empirické pozorování zajímavé. Existují však dva nevyřešené problémy. Zaprvé zůstává nejasné, proč jsou nekuřáci vystaveni zvýšenému riziku PONV, a následně jsou kuřáci „chráněni“. Výzkumníci například neprokázali žádný přínos (krátkodobého) peroperačního transkutánního podávání nikotinu pro prevenci PONV. Za druhé, žádné skóre rizika PONV neprokázalo uspokojivou senzitivitu a specificitu, což do značné míry omezuje jejich klinickou použitelnost. Tvrdilo se, že jednou slabinou těchto skóre bylo, že nekuřácký status byl špatně definován a byl léčen čistě dichotomickým způsobem. Například zůstává nejasné, od jaké délky abstinence se u bývalých kuřáků ztratí dříve ochranný účinek PONV. Také není známo, zda jsou „silní“ kuřáci více chráněni. Konečně existují různé způsoby, jak tabák konzumovat; Bylo také prokázáno, že šňupání tabáku snižuje riziko PONV. CÍLE: 1. Testovat, zda se riziko PONV liší mezi nekuřáky, bývalými a současnými kuřáky. 2. Testovat, zda existuje vztah mezi dávkou a účinkem mezi množstvím kouření tabáku a rizikem PONV. 3. Testovat u bývalých kuřáků vztah mezi délkou odvykání kouření a rizikem PONV. METODY: Pacienti, kteří se účastní hlavní studie, budou požádáni, aby před operací vyplnili dotazník týkající se kuřáckých návyků. Pacienti budou rozděleni na nekuřáky (vystavení nebo nekouření pasivního kouření), bývalé kuřáky (přestat > 1 měsíc; vystaveni nebo nekouřit pasivnímu kouření; substituováni) a kuřáky. Budou zaznamenány proměnné související s PONV a kouřením (potenciální zmatky).