Dexamethason til behandling af etableret postoperativ kvalme og opkastning (DexPonv)

Denne undersøgelse er opdelt i en hovedundersøgelse og tre supplerende protokoller:

Hovedundersøgelse:

Postoperativ kvalme og opkastning (PONV) er hyppige bivirkninger ved operation og anæstesi. Dexamethason er veletableret til profylakse af PONV, men effektiviteten af ​​dexamethason til behandling af etablerede PONV-symptomer er stadig ukendt. Det primære formål med hovedundersøgelsen er at teste den antiemetiske virkning af dexamethason til behandling af etableret PONV hos voksne, der gennemgår kirurgi under generel anæstesi, og at teste for dosisrespons. Det sekundære mål er evalueringen af ​​den potentielle bivirkningsprofil for dexamethason. Ingen profylaktiske antiemetika er tilladt. Præmedicinering, udførelse af anæstesi og postoperativ analgesi vil være efter den ansvarlige anæstesiologs skøn. Patienter, der har modtaget deres tildelte studielægemiddel, og som fortsat oplever PONV, vil modtage antiemetisk redningsbehandling (ondansetron, droperidol). Den mindste forsinkelse mellem administration af undersøgelseslægemidlet og redning er 60 minutter (for at sikre, at dexamethason har mulighed for at vise antiemetisk effekt). Primært effektmål: Fuldstændig fravær af kvalme og/eller opkastning (inklusive opkastninger) hos en tidligere kvalme eller opkastende patient inden for 24 timer efter administration af undersøgelsesbehandlingen. Sekundære endepunkter: Tid til behandlingssvigt; søvnkvalitet under den første postoperative nat (numerisk vurderingsskala fra 0 = slet ingen søvn til 10 = fremragende søvn); blodsukker (om morgenen efter administration af undersøgelseslægemidlet); eventuelle mindre eller større bivirkninger i løbet af 24 timer.

Tillægsprotokol 1:

I terapeutiske PONV-forsøg kvantificeres virkningen sædvanligvis ved hjælp af et dikotomt resultat, dvs. en tidligere kvalme- eller opkastningspatient forbliver fuldstændig PONV-fri over en given periode (for eksempel 24 timer). Dette resultat er gyldigt for endepunktet opkastning (inklusive opkastninger): en tidligere opkastende patient forbliver fuldstændig opkastningsfri efter behandling. For kvalme er situationen anderledes. En patient kan lide af svær kvalme, og efter behandling kan graden af ​​kvalme falde betydeligt, selvom kvalme måske ikke forsvinder fuldstændigt. Ikke desto mindre kan en sådan behandling betragtes som effektiv. En meget lignende kontekst kan findes i den postoperative smerteindstilling, hvor et effektivt smertestillende middel kan reducere graden af ​​smerte betydeligt, selvom smerten ikke forsvinder fuldstændigt. I smertestillende forsøg udtrykkes virkningen derfor ikke som et dikotomt resultat (smerte - ingen smerte), men som et kontinuum på en 0 til 100 mm visuel analog skala. Patienter med moderat til svær postoperativ smerte (VAS ≥3/10) vil blive randomiseret til at modtage en eksperimentel eller en kontrol (placebo) intervention, og lindring vil derefter blive registreret over tid. Resultater er udtrykt som maksimal smertelindring, areal under den tidsanalgetiske effektkurve for smerteintensitet (dvs. summeret smerteintensitetsforskel eller SPID) eller summeret smertelindring (TOTPAR). MÅL: At anvende metoden akut smerteforsøg til måling af anti-kvalme-effektiviteten af ​​antiemetika. At undersøge variabiliteten af ​​responser baseret på måling af kvalmeintensitet ved hjælp af en visuel analog skala sammenlignet med en 4-punkts kategorisk skala. METODER: Patienter i hovedundersøgelsesprotokollen vil blive bedt om at vurdere deres grad af "baseline" kvalme på en 100 mm visuelt analog skala fra 0 mm = ingen kvalme overhovedet til 100 mm = værst mulig kvalme og på en 4-punkts kategorisk skala (ingen, moderat, svær, utålelig). Efterfølgende, efter at have modtaget det tildelte studielægemiddel, vil patienter blive bedt om at score deres grad af kvalme på VAS hvert 15. minut indtil 60 minutter efter administration af undersøgelseslægemidlet (dvs. indtil de ville modtage redningsmedicinen).

Supplerende protokol 2: Farmakogenetik af PONV.

Viden om de mekanismer, der ligger til grund for inter-individuelle forskelle i PONV, er nødvendig for bedre at kunne identificere patienter, der er i risiko for PONV. Noget af variationen, der ses ved kvalme og opkastning ved cancer eller migræne uden aura, kan være forbundet med genetisk variation enten i gener relateret til mekanismerne for kvalme/opkastning eller i gener relateret til opioidvirkning. Hos cancerpatienter, der fik opioider, var de interindividuelle forskelle i kvalme og opkastning forbundet med genetiske markører repræsenteret af enkeltnukleotidpolymorfismer af kandidater i opioid- eller kvalme/opkastningssignalvejene, der modulerer neurotransmission ved at metabolisere katekolaminen dopamin. En mulig rolle er blevet foreslået for catechol-O-methyl-transferase (COMT), som er en nøglemodulator i metabolismen af ​​endogene monoaminerge neurotransmittere og dermed af opioiderge neurotransmittere. COMT-enzymet besidder en hyppig ikke-synonym polymorfi, der koder for substitution af valin (Val) med methionin (Met) ved codon 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) er en missense-mutation, der fører til en firedobbelt reduktion af COMT-enzymet. Personer med Val/Val-genotypen har den højeste aktivitet af COMT, dem med Met/Met-genotypen har den laveste aktivitet af COMT, og heterozygote individer er mellemliggende.11,12 Baner, der involverer specifikke neurotransmittere og deres receptorer, er sandsynligvis involveret i PONV, for eksempel dopamin, acetylcholin, histamin, cannabinoider, substans P og 5-hydroxytryptamin. Dopamins rolle er afgørende ved kvalme og opkastning; dopamin D2 receptor blokade, i området postrema, har en antiemetisk effekt. Hos patienter, der får COMT-hæmmere, fører den øgede dopaminerge aktivitet dosisafhængigt til hyppig og svær kvalme og opkastning. MÅL: At sammenligne COMT-genotype af patienter med PONV med PONV-fri kontroller og at vurdere det mulige forhold mellem genetiske faktorer og dexamethasonrespons. En større andel af COMT-deficiente alleler forventes hos PONV-patienter sammenlignet med PONV-frie kontroller. METODER: Studiepopulationen består af alle patienter med PONV, som er inkluderet i hovedundersøgelsen (n=560). Kontrolgruppen vil være 560 samtykkende patienter, men som ikke udvikler PONV. COMT-genotypning: Genomisk DNA vil blive ekstraheret fra 200 µl fuldblod ved hjælp af QIAamp DNA-blodminikit (QIAGEN, Hombrechtikon, Schweiz). COMT Val158Met-polymorfien (rs4680) vil blive genotypet ved hjælp af en kommercielt tilgængelig TaqMan® SNP-genotypebestemmelse (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK). Femogtyve µl reaktioner udføres ved hjælp af 50 ng template-DNA, prædesignede PCR-primere og TaqMan® MGB-prober (FAMTM og VIC® farvestof-mærket) i henhold til producentens instruktioner i TaqMan® Universal PCR Master Mix ved hjælp af en iCycler iQ detektionssystem (Bio-Rad, Hercules, CA). Analyser: Efterforskerne vil analysere allel- og genotypefrekvenser, Hardyweinberg-ligevægt, koblingsuligevægt og haplotyper. De individuelle SNP'er og haplotypers associering med forekomst af PONV vil blive kategoriseret og vil blive analyseret ved Fisher eksakte test eller Chi-square test og regressionsanalyse (logistisk, univariat og multivariat). Gen-gen-interaktioner i forhold til PONV vil blive vurderet ved multivariat regressionsanalyse. Analyser vil blive udført ved hjælp af Haploview software v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) og SPSS (version 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Tillægsprotokol 3: Ikke-ryger-statuss rolle som en prædiktiv faktor for PONV.

BAGGRUND: Ikke-ryger status er konsekvent blevet rapporteret at være en uafhængig prædiktiv risikofaktor for PONV. Umiddelbart er denne empiriske observation interessant. Der er dog to uløste problemer. For det første er det stadig uklart, hvorfor ikke-rygende patienter har en øget risiko for PONV, og som følge heraf er rygende patienter "beskyttet". For eksempel kunne efterforskerne ikke påvise nogen fordel ved (kortvarig) perioperativ transkutan nikotinadministration til forebyggelse af PONV. For det andet har ingen PONV-risikoscore vist tilfredsstillende sensitivitet og specificitet, hvilket stort set begrænser deres kliniske anvendelighed. Det er blevet hævdet, at en svaghed ved disse scores var, at ikke-ryger status var dårligt defineret og blev behandlet på en ren dikotom måde. For eksempel er det stadig uklart fra hvilken længde af afholdenhed den tidligere PONV-beskyttende effekt vil gå tabt hos en tidligere ryger. Det er også uvist, om "tunge" rygere" er mere beskyttede. Endelig er der forskellige måder at indtage tobak på; Tobakssnusning viste sig også at mindske risikoen for PONV. MÅL: 1. For at teste om risikoen for PONV er forskellig mellem ikke-, tidligere og nuværende rygere. 2. At teste om der er en dosis-effekt sammenhæng mellem mængden af ​​tobaksrygning, og risikoen for PONV. 3. At teste hos tidligere rygere for en sammenhæng mellem varigheden af ​​rygestop og risikoen for PONV. METODER: Patienter, der deltager i hovedundersøgelsen, vil blive bedt om, præoperativt, at udfylde et spørgeskema vedrørende rygevaner. Patienter vil blive klassificeret i ikke-rygere (udsat eller ikke for passiv rygning), tidligere rygere (stop >1 måned; udsat eller ikke for passiv rygning; substituerede) og rygere. Variabler relateret til PONV og til rygning (potentielle confounders) vil blive registreret.