Dexametason för behandling av etablerat postoperativt illamående och kräkningar (DexPonv)

Denna studie är uppdelad i en huvudstudie och tre tilläggsprotokoll:

Huvudstudie:

Postoperativt illamående och kräkningar (PONV) är vanliga biverkningar av operation och anestesi. Dexametason är väletablerat för profylax av PONV, men effekten av dexametason för behandling av etablerade PONV-symtom är fortfarande okänd. Det primära syftet med huvudstudien är att testa den antiemetiska effekten av dexametason för behandling av etablerad PONV hos vuxna som genomgår kirurgi under allmän anestesi, och att testa för dosrespons. Det sekundära målet är utvärderingen av den potentiella biverkningsprofilen för dexametason. Inga profylaktiska antiemetika är tillåtna. Premedicinering, genomförande av anestesi och postoperativ analgesi kommer att bestämmas av den ansvariga anestesiologen. Patienter som har fått sitt tilldelade studieläkemedel och som fortsätter att uppleva PONV kommer att få antiemetisk räddningsbehandling (ondansetron, droperidol). Minsta fördröjning mellan administrering av studieläkemedlet och räddning är 60 minuter (för att säkerställa att dexametason har möjlighet att visa antiemetisk effekt). Primär effektmått: Fullständig avsaknad av illamående och/eller kräkningar (inklusive kräkningar) hos en tidigare illamående eller kräktande patient inom 24 timmar efter administrering av studiebehandlingen. Sekundära effektmått: Tid till behandlingsmisslyckande; sömnkvaliteten under den första postoperativa natten (numerisk betygsskala från 0 = ingen sömn alls till 10 = utmärkt sömn); blodsocker (på morgonen efter administrering av studieläkemedlet); några mindre eller större negativa effekter under 24 timmar.

Tilläggsprotokoll 1:

I terapeutiska PONV-prövningar kvantifieras effekten vanligtvis med hjälp av ett dikotomt resultat, det vill säga en tidigare illamående eller kräkningspatient förblir helt PONV-fri under en given tidsperiod (till exempel 24 timmar). Detta resultat är giltigt för effektmåttet kräkningar (inklusive kräkningar): en tidigare kräkningspatient förblir helt kräkningsfri efter behandling. För illamående är situationen annorlunda. En patient kan lida av kraftigt illamående, och efter behandling kan graden av illamående minska avsevärt även om illamåendet kanske inte försvinner helt. Ändå kan en sådan behandling betraktas som effektiv. Ett mycket liknande sammanhang kan hittas i den postoperativa smärtmiljön där ett effektivt analgetikum kan minska graden av smärta i betydande utsträckning även om smärtan inte försvinner helt. I analgetiska prövningar uttrycks effekten därför inte som ett dikotomt utfall (smärta - ingen smärta) utan som ett kontinuum på en 0 till 100 mm visuell analog skala. Patienter med måttlig till svår postoperativ smärta (VAS ≥3/10) skulle randomiseras för att få en experimentell eller en kontroll (placebo) intervention och lindring skulle sedan registreras över tiden. Resultaten uttrycks som maximal smärtlindring, area under den tidsanalgetiska effektkurvan för smärtintensitet (dvs. summerad smärtintensitetsskillnad, eller SPID), eller summerad smärtlindring (TOTPAR). SYFTE: Att tillämpa metoden akut smärtförsök för att mäta antiemetikas effekt mot illamående. Att undersöka variabiliteten av svar baserat på mätning av illamåendeintensitet med hjälp av en visuell analog skala jämfört med en 4-gradig kategorisk skala. METODER: Patienter i huvudstudieprotokollet kommer att uppmanas att bedöma sin grad av "baslinje" illamående på en 100 mm visuellt analog skala som sträcker sig från 0 mm = inget illamående alls till 100 mm = värsta möjliga illamående, och på en 4-punkts kategorisk skala (ingen, måttlig, svår, outhärdlig). Därefter, efter att ha fått det tilldelade studieläkemedlet, kommer patienterna att uppmanas att bedöma sin grad av illamående på VAS var 15:e minut fram till 60 minuter efter administrering av studieläkemedlet (dvs. tills de skulle få räddningsmedicinen).

Tilläggsprotokoll 2: Farmakogenetik för PONV.

Kunskap om mekanismerna bakom interindividuella skillnader i PONV behövs för att bättre kunna identifiera patienter som löper risk för PONV. En del av variationen som ses med illamående och kräkningar vid cancer eller migrän utan aura kan vara associerad med genetisk variation antingen i gener relaterade till mekanismerna för illamående/kräkningar eller i gener relaterade till opioidverkan. Hos cancerpatienter som fick opioider var de interindividuella skillnaderna i illamående och kräkningar associerade med genetiska markörer representerade av enstaka nukleotidpolymorfismer av kandidater i signalvägarna för opioid- eller illamående/kräkningar som modulerar neurotransmission genom att metabolisera katekolaminen dopamin. En möjlig roll har föreslagits för katekol-O-metyl-transferas (COMT) som är en nyckelmodulator i metabolismen av endogena monoaminerga neurotransmittorer, och därmed för opioiderga neurotransmittorer. COMT-enzymet har en frekvent icke-synonym polymorfism som kodar för ersättning av valin (Val) med metionin (Met) vid kodon 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) är en missense-mutation som leder till en fyrfaldig minskning av COMT-enzymet. Individer med Val/Val genotypen har den högsta aktiviteten av COMT, de med Met/Met genotypen har den lägsta aktiviteten av COMT, och heterozygota individer är mellanliggande.11,12 Vägar som involverar specifika neurotransmittorer och deras receptorer är sannolikt involverade i PONV, till exempel dopamin, acetylkolin, histamin, cannabinoider, substans P och 5-hydroxitryptamin. Dopamins roll är avgörande vid illamående och kräkningar; dopamin D2-receptorblockad, i området postrema, har en antiemetisk effekt. Hos patienter som får COMT-hämmare leder den ökade dopaminerga aktiviteten dosberoende till frekventa och svåra illamående och kräkningar. SYFTE: Att jämföra COMT genotyp av patienter med PONV med PONV-fria kontroller och att bedöma det möjliga sambandet mellan genetiska faktorer och dexametasonsvar. En större andel COMT-defekt allel förväntas hos PONV-patienter jämfört med PONV-fria kontroller. METODER: Studiepopulationen består av alla patienter med PONV som ingår i huvudstudien (n=560). Kontrollgruppen kommer att vara 560 samtyckande patienter men som inte utvecklar PONV. COMT-genotypning: Genomiskt DNA kommer att extraheras från 200 µl helblod med hjälp av QIAamp DNA-blodminikit (QIAGEN, Hombrechtikon, Schweiz). COMT Val158Met polymorfism (rs4680) kommer att genotypas med hjälp av en kommersiellt tillgänglig TaqMan® SNP genotypningsanalys (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, Storbritannien). Tjugofem µl reaktioner kommer att utföras med 50 ng mall-DNA, fördesignade PCR-primers och TaqMan® MGB-prober (FAMTM och VIC® färgämnesmärkta) enligt tillverkarens instruktioner i TaqMan® Universal PCR Master Mix med en iCycler iQ detektionssystem (Bio-Rad, Hercules, CA). Analyser: Utredarna kommer att analysera allel- och genotypfrekvenser, Hardyweinberg-jämvikt, länkojämvikt och haplotyper. De individuella SNP:er och haplotyper som associeras med förekomst av PONV kommer att kategoriseras och kommer att analyseras med Fishers exakta test eller Chi-kvadrattest och regressionsanalys (logistisk, univariat och multivariat). Gen-geninteraktionsrelationer med PONV kommer att bedömas genom multivariat regressionsanalys. Analyser kommer att utföras med Haploview programvara v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) och SPSS (version 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Tilläggsprotokoll 3: Rökfri status som en prediktiv faktor för PONV.

BAKGRUND: Rökfri status har konsekvent rapporterats vara en oberoende prediktiv riskfaktor för PONV. Vid första anblicken är denna empiriska observation intressant. Det finns dock två olösta frågor. För det första är det fortfarande oklart varför icke-rökare löper en ökad risk för PONV, och följaktligen är rökande patienter "skyddade". Till exempel misslyckades utredarna med att visa någon fördel med (kortvarig) perioperativ transkutan nikotinadministrering för att förhindra PONV. För det andra har ingen PONV-riskpoäng visat tillfredsställande sensitivitet och specificitet, vilket i hög grad begränsar deras kliniska tillämpbarhet. Det har hävdats att en svaghet med dessa poäng var att rökfri status var dåligt definierad och behandlades på ett rent dikotomt sätt. Till exempel är det fortfarande oklart från vilken längd av abstinens den tidigare PONV-skyddande effekten kommer att gå förlorad hos en före detta rökare. Det är också okänt om "tungrökare" är mer skyddade. Slutligen finns det olika sätt att konsumera tobak; Tobakssnusning visade sig också minska risken för PONV. MÅL: 1. För att testa om risken för PONV skiljer sig mellan icke-, före detta och nuvarande rökare. 2. Att testa om det finns ett dos-effektsamband mellan mängden tobaksrökning och risken för PONV. 3. Att testa på före detta rökare för ett samband mellan varaktigheten av rökavvänjningen och risken för PONV. METODER: Patienter som deltar i huvudstudien kommer att ombes, preoperativt, att fylla i ett frågeformulär angående rökvanor. Patienterna kommer att klassificeras i icke-rökare (exponerade eller inte för passiv rökning), före detta rökare (sluta >1 månad; exponerade eller inte för passiv rökning; substituerade) och rökare. Variabler relaterade till PONV och rökning (potentiella confounders) kommer att registreras.