Dexaméthasone pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires établis (DexPonv)

Cette étude est divisée en une étude principale et trois protocoles annexes :

Etude principale :

Les nausées et vomissements postopératoires (NVPO) sont des effets indésirables fréquents de la chirurgie et de l'anesthésie. La dexaméthasone est bien établie pour la prophylaxie des NVPO, mais l'efficacité de la dexaméthasone pour le traitement des symptômes de NVPO établis reste inconnue. L'objectif principal de l'étude principale est de tester l'efficacité antiémétique de la dexaméthasone pour le traitement des NVPO établis chez les adultes subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, et de tester la réactivité à la dose. L'objectif secondaire est l'évaluation du profil d'effets indésirables potentiels de la dexaméthasone. Aucun antiémétique prophylactique n'est autorisé. La prémédication, la conduite de l'anesthésie et l'analgésie postopératoire seront à la discrétion de l'anesthésiste responsable. Les patients qui ont reçu le médicament à l'étude qui leur a été attribué et qui continuent de présenter des NVPO recevront un traitement de secours antiémétique (ondansétron, dropéridol). Le délai minimum entre l'administration du médicament à l'étude et le sauvetage est de 60 min (pour s'assurer que la dexaméthasone a la capacité de montrer une efficacité antiémétique). Critère principal d'évaluation de l'efficacité : Absence totale de nausées et/ou de vomissements (y compris les haut-le-cœur) chez un patient ayant déjà eu des nausées ou des vomissements dans les 24 heures suivant l'administration du traitement à l'étude. Critères d'évaluation secondaires : Délai jusqu'à l'échec du traitement ; qualité du sommeil pendant la première nuit postopératoire (échelle d'évaluation numérique allant de 0 = pas de sommeil du tout à 10 = excellent sommeil) ; glycémie (le matin après l'administration du médicament à l'étude); tout effet indésirable mineur ou majeur pendant 24h.

Protocole annexe 1 :

Dans les essais thérapeutiques sur les NVPO, l'efficacité est généralement quantifiée à l'aide d'un résultat dichotomique, c'est-à-dire qu'un patient précédemment nauséeux ou vomissant reste totalement exempt de NVPO pendant une période donnée (par exemple, 24 heures). Ce résultat est valable pour le critère d'évaluation des vomissements (y compris les haut-le-cœur) : un patient qui vomissait auparavant reste complètement sans vomissements après le traitement. Pour les nausées, la situation est différente. Un patient peut souffrir de nausées sévères et, après le traitement, le degré de nausée peut diminuer de manière significative bien que la nausée puisse ne pas disparaître complètement. Néanmoins, un tel traitement peut être considéré comme efficace. Un contexte très similaire peut être trouvé dans le cadre de la douleur postopératoire où un analgésique efficace peut diminuer le degré de douleur de manière significative bien que la douleur ne disparaisse pas complètement. Dans les essais antalgiques, l'efficacité n'est donc pas exprimée comme un résultat dichotomique (douleur - pas de douleur) mais comme un continuum sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm. Les patients souffrant de douleurs postopératoires modérées à sévères (EVA ≥ 3/10) seraient randomisés pour recevoir une intervention expérimentale ou de contrôle (placebo) et le soulagement serait ensuite enregistré au fil du temps. Les résultats sont exprimés en soulagement maximal de la douleur, aire sous la courbe temps-effet analgésique pour l'intensité de la douleur (c'est-à-dire différence d'intensité de la douleur sommée, ou SPID), ou soulagement de la douleur sommée (TOTPAR). OBJECTIF : Appliquer la méthodologie des essais sur la douleur aiguë à la mesure de l'efficacité anti-nausée des médicaments antiémétiques. Étudier la variabilité des réponses basées sur la mesure de l'intensité des nausées à l'aide d'une échelle visuelle analogique par rapport à une échelle catégorielle à 4 points. MÉTHODES: Les patients du protocole principal de l'étude seront invités à évaluer leur degré de nausées "de base" sur une échelle visuellement analogique de 100 mm allant de 0 mm = pas de nausées du tout à 100 mm = pires nausées possibles, et sur une échelle de 4 points. échelle catégorielle (aucune, modérée, sévère, intolérable). Par la suite, après avoir reçu le médicament à l'étude attribué, les patients seront invités à évaluer leur degré de nausée sur l'EVA toutes les 15 minutes jusqu'à 60 minutes après l'administration du médicament à l'étude (c'est-à-dire jusqu'à ce qu'ils reçoivent le médicament de secours).

Protocole annexe 2 : Pharmacogénétique des NVPO.

Des connaissances sur les mécanismes sous-jacents aux différences interindividuelles de NVPO sont nécessaires pour mieux identifier les patients à risque de NVPO. Une partie de la variabilité observée avec les nausées et les vomissements dans le cancer ou la migraine sans aura peut être associée à une variation génétique soit dans les gènes liés aux mécanismes des nausées/vomissements, soit dans les gènes liés à l'action des opioïdes. Chez les patients cancéreux recevant des opioïdes, les différences interindividuelles en matière de nausées et de vomissements étaient associées à des marqueurs génétiques représentés par des polymorphismes nucléotidiques simples de candidats dans les voies de signalisation des opioïdes ou des nausées/vomissements qui modulent la neurotransmission en métabolisant la catécholamine dopamine. Un rôle possible a été suggéré pour la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) qui est un modulateur clé dans le métabolisme des neurotransmetteurs monoaminergiques endogènes, et donc des neurotransmetteurs opioïdes. L'enzyme COMT possède un polymorphisme non synonyme fréquent qui code pour la substitution de la valine (Val) par la méthionine (Met) au codon 158 (Val158Met). Le SNP rs4680 (c.472G > A) est une mutation faux-sens conduisant à une réduction par quatre de l'enzyme COMT. Les individus avec le génotype Val/Val ont l'activité la plus élevée de COMT, ceux avec le génotype Met/Met ont l'activité la plus faible de COMT, et les individus hétérozygotes sont intermédiaires.11,12 Des voies impliquant des neurotransmetteurs spécifiques et leurs récepteurs sont susceptibles d'être impliquées dans les NVPO, par exemple la dopamine, l'acétylcholine, l'histamine, les cannabinoïdes, la substance P et la 5-hydroxytryptamine. Le rôle de la dopamine est essentiel dans les nausées et les vomissements ; Le blocage des récepteurs dopaminergiques D2, dans l'area postrema, a un effet antiémétique. Chez les patients recevant des inhibiteurs de la COMT, l'augmentation de l'activité dopaminergique entraîne, de manière dose-dépendante, des nausées et des vomissements fréquents et sévères. OBJECTIF : Comparer le génotype COMT des patients atteints de NVPO à des témoins sans NVPO et évaluer la relation possible entre les facteurs génétiques et la réponse à la dexaméthasone. Une plus grande proportion d'allèles déficients en COMT est attendue chez les patients NVPO par rapport aux témoins sans NVPO. Méthodes : La population étudiée est constituée de tous les patients atteints de NVPO inclus dans l'étude principale (n=560). Le groupe témoin sera composé de 560 patients consentants mais qui ne développent pas de NVPO. Génotypage COMT : L'ADN génomique sera extrait de 200 µl de sang total à l'aide du kit QIAamp DNA blood mini (QIAGEN, Hombrechtikon, Suisse). Le polymorphisme COMT Val158Met (rs4680) sera génotypé à l'aide d'un test de génotypage TaqMan® SNP disponible dans le commerce (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, Royaume-Uni). Vingt-cinq µl de réactions seront effectués à l'aide de 50 ng d'ADN matrice, d'amorces PCR préconçues et de sondes TaqMan® MGB (marquées par un colorant FAMTM et VIC®) conformément aux instructions du fabricant dans TaqMan® Universal PCR Master Mix à l'aide d'un iCycler iQ système de détection (Bio-Rad, Hercules, CA). Analyses : les chercheurs analyseront les fréquences des allèles et des génotypes, l'équilibre de Hardyweinberg, le déséquilibre de liaison et les haplotypes. L'association des SNP et des haplotypes individuels avec l'occurrence des NVPO sera catégorisée et sera analysée par le test exact de Fisher ou le test du chi carré et l'analyse de régression (logistique, univariée et multivariée). La relation des interactions gène-gène avec celle des NVPO sera évaluée par une analyse de régression multivariée. Les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel Haploview v1. (Broad Institute, Cambridge, États-Unis) et SPSS (version 19 ; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Protocole annexe 3 : Rôle du statut non-fumeur comme facteur prédictif des NVPO.

CONTEXTE : Le statut de non-fumeur a toujours été signalé comme étant un facteur de risque prédictif indépendant de NVPO. A première vue, cette observation empirique est intéressante. Cependant, il y a deux problèmes non résolus. Premièrement, on ne sait toujours pas pourquoi les patients non-fumeurs courent un risque accru de NVPO et, par conséquent, les patients fumeurs sont « protégés ». Par exemple, les enquêteurs n'ont pas réussi à démontrer le moindre bénéfice de l'administration périopératoire (à court terme) de nicotine par voie transcutanée pour la prévention des NVPO. Deuxièmement, aucun score de risque de NVPO n'a montré une sensibilité et une spécificité satisfaisantes, limitant largement leur applicabilité clinique. Il a été avancé que l'une des faiblesses de ces scores était que le statut de non-fumeur était mal défini et était traité de manière purement dichotomique. Par exemple, on ne sait toujours pas à partir de quelle durée d'abstinence l'ancien effet protecteur des NVPO sera perdu chez un ex-fumeur. Aussi, on ne sait toujours pas si les "gros fumeurs" sont plus protégés. Enfin, il existe différentes manières de consommer du tabac ; il a également été démontré que la prise de tabac diminuait le risque de NVPO. OBJECTIFS : 1. Tester si le risque de NVPO diffère entre les non-fumeurs, les ex-fumeurs et les fumeurs actuels. 2. Tester s'il existe une relation dose-effet entre la quantité de tabac fumé et le risque de NVPO. 3. Tester chez les ex-fumeurs une relation entre la durée d'arrêt du tabac et le risque de NVPO. MÉTHODES: Les patients qui participent à l'étude principale seront invités, en préopératoire, à remplir un questionnaire concernant les habitudes tabagiques. Les patients seront classés en non-fumeurs (exposés ou non au tabagisme passif), ex-fumeurs (arrêt > 1 mois ; exposés ou non au tabagisme passif ; substitués) et fumeurs. Les variables liées aux NVPO et au tabagisme (facteurs potentiels de confusion) seront enregistrées.