地塞米松用于治疗确定的术后恶心和呕吐 (DexPonv)

本研究分为一项主要研究和三个辅助方案：

主要研究：

术后恶心和呕吐 (PONV) 是手术和麻醉的常见不良反应。 地塞米松已被广泛用于预防 PONV，但地塞米松治疗已确定的 PONV 症状的疗效仍然未知。 主要研究的主要目的是测试地塞米松对在全身麻醉下接受手术的成人中确定的 PONV 的止吐效果，并测试剂量反应性。 次要目标是评估地塞米松的潜在不良反应概况，不允许使用任何预防性止吐药。 术前给药、麻醉实施和术后镇痛将由负责的麻醉师决定。 已接受指定研究药物并继续出现 PONV 的患者将接受止吐补救治疗（昂丹司琼、氟哌利多）。 研究药物给药与抢救之间的最短延迟为 60 分钟（以确保地塞米松具有显示止吐功效的范围）。 主要疗效终点：在给予研究治疗后 24 小时内，先前出现过恶心或呕吐的患者完全没有任何恶心和/或呕吐（包括干呕）。 次要终点：治疗失败时间；术后第一个晚上的睡眠质量（数字评分范围从 0 = 完全没有睡眠到 10 = 睡眠极好）；血糖（服用研究药物后的早晨）； 24 小时内的任何轻微或主要不良反应。

附加协议 1：

在治疗性 PONV 试验中，疗效通常使用二分结果进行量化，即既往恶心或呕吐的患者在给定时间段（例如 24 小时）内保持完全无 PONV。 该结果对呕吐终点（包括干呕）有效：先前呕吐的患者在治疗后完全没有呕吐。 对于恶心，情况就不同了。 患者可能会出现严重的恶心，经过治疗后，尽管恶心可能不会完全消失，但恶心的程度可能会显着降低。 然而，这样的治疗可以被认为是有效的。 在术后疼痛环境中可以找到非常相似的情况，其中有效的镇痛剂可能会在很大程度上减轻疼痛程度，尽管疼痛不会完全消失。 因此，在镇痛试验中，疗效不是表示为二分结果（疼痛 - 无疼痛），而是表示为 0 至 100 毫米视觉模拟量表的连续统一体。 中度至重度术后疼痛 (VAS ≥ 3/10) 的患者将被随机分配接受实验或对照（安慰剂）干预，然后随时间记录缓解情况。 结果表示为最大疼痛缓解、疼痛强度的时间-镇痛效果曲线下的面积（即 总疼痛强度差，或 SPID)，或总疼痛缓解 (TOTPAR)。 目的：将急性疼痛试验的方法学应用于测量止吐药的抗恶心功效。 与 4 点分类量表相比，使用视觉模拟量表研究基于恶心强度测量的反应的可变性。 方法：主要研究方案的患者将被要求在 100 毫米视觉模拟量表上对他们的“基线”恶心程度进行评分，范围从 0 毫米 = 根本没有恶心到 100 毫米 = 可能最严重的恶心，以及 4 分制分类量表（无、中度、严重、无法忍受）。 随后，在接受指定的研究药物后，将要求患者每 15 分钟在 VAS 上对他们的恶心程度进行评分，直到研究药物给药后 60 分钟（即直到他们接受救援药物）。

辅助方案 2：PONV 的药物遗传学。

需要了解 PONV 个体间差异的潜在机制，以更好地识别有 PONV 风险的患者。 癌症或无先兆偏头痛中恶心和呕吐的一些变异性可能与恶心/呕吐机制相关基因或阿片类药物作用相关基因的遗传变异有关。 在接受阿片类药物治疗的癌症患者中，恶心和呕吐的个体差异与阿片类药物或恶心/呕吐信号通路中候选人的单核苷酸多态性所代表的遗传标记有关，这些信号通路通过代谢儿茶酚胺多巴胺来调节神经传递。 已提出儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT) 的可能作用，它是内源性单胺能神经递质和阿片能神经递质代谢的关键调节剂。 COMT 酶具有一种常见的非同义多态性，该多态性编码在密码子 158 (Val158Met) 处用甲硫氨酸 (Met) 取代缬氨酸 (Val)。 SNP rs4680 (c.472G > A) 是导致 COMT 酶减少四倍的错义突变。 Val/Val 基因型个体的 COMT 活性最高，Met/Met 基因型个体的 COMT 活性最低，杂合子个体居中。 11,12 涉及特定神经递质及其受体的途径可能参与 PONV，例如，多巴胺、乙酰胆碱、组胺、大麻素、P 物质和 5-羟色胺。 多巴胺的作用在恶心和呕吐中起着关键作用；多巴胺 D2 受体阻断，在最后区域，具有止吐作用。 在接受 COMT 抑制剂的患者中，增强的多巴胺能活性导致剂量依赖性频繁和严重的恶心和呕吐。 目的：比较 PONV 患者与无 PONV 对照组的 COMT 基因型，并评估遗传因素与地塞米松反应之间的可能关系。 与无 PONV 的对照组相比，预计 PONV 患者中存在更大比例的 COMT 缺陷等位基因。 方法：研究人群包括主要研究中包括的所有 PONV 患者 (n=560)。 对照组将是 560 名同意但未发生 PONV 的患者。 COMT 基因分型：使用 QIAamp DNA 血液迷你试剂盒（QIAGEN，Hombrechtikon，瑞士）从 200 微升全血中提取基因组 DNA。 COMT Val158Met 多态性 (rs4680) 将使用市售的 TaqMan® SNP 基因分型分析（C_25746809_50，Applied Biosystems，Warrington，UK）进行基因分型。 将使用 50 ng 模板 DNA、预先设计的 PCR 引物和 TaqMan® MGB 探针（FAMTM 和 VIC® 染料标记）根据制造商在 TaqMan® Universal PCR Master Mix 中的说明使用 iCycler iQ 进行 25 µl 反应检测系统（Bio-Rad，Hercules，CA）。 分析：研究人员将分析等位基因和基因型频率、Hardyweinberg 平衡、连锁不平衡和单倍型。 将对与 PONV 发生相关的个体 SNP 和单倍型进行分类，并将通过 Fisher 精确检验或卡方检验和回归分析（逻辑、单变量和多变量）进行分析。 将通过多变量回归分析评估与 PONV 的基因-基因相互作用关系。 将使用 Haploview 软件 v1 进行分析。 (Broad Institute, Cambridge, USA) 和 SPSS（第 19 版；SPSS Inc, Chicag0, IL）。

辅助方案 3：非吸烟状态作为 PONV 预测因素的作用。

背景：非吸烟状态一直被报道为 PONV 的独立预测危险因素。 乍一看，这种实证观察很有趣。 但是，还有两个未解决的问题。 首先，尚不清楚为什么不吸烟的患者发生 PONV 的风险增加，因此吸烟患者受到“保护”。 例如，研究人员未能证明（短期）围手术期经皮尼古丁给药对预防 PONV 有任何益处。 其次，没有 PONV 风险评分显示出令人满意的敏感性和特异性，这在很大程度上限制了它们的临床适用性。 有人认为，这些分数的一个弱点是不吸烟状态的定义不明确，并且以纯粹的二分法进行处理。 例如，目前尚不清楚从多长时间的戒烟开始，以前的 PONV 保护作用将在戒烟者身上消失。 此外，尚不清楚“重度”吸烟者是否受到更多保护。 最后，消费烟草的方式多种多样。鼻吸烟草也被证明可以降低 PONV 的风险。 目标： 1。 测试非吸烟者、曾经吸烟者和现在吸烟者的 PONV 风险是否不同。 2. 检验吸烟量与 PONV 风险之间是否存在量效关系。 3. 在戒烟者中测试戒烟持续时间与 PONV 风险之间的关系。 方法：参与主要研究的患者将在术前被要求填写一份关于吸烟习惯的问卷。 患者将分为非吸烟者（暴露或未被动吸烟）、戒烟者（戒烟 > 1 个月；暴露或未被动吸烟；替代）和吸烟者。 将记录与 PONV 和吸烟相关的变量（潜在的混杂因素）。