Deksametazon w leczeniu ustalonych pooperacyjnych nudności i wymiotów (DexPonv)

To badanie jest podzielone na badanie główne i trzy protokoły pomocnicze:

Badanie główne:

Nudności i wymioty pooperacyjne (PONV) są częstymi działaniami niepożądanymi zabiegu chirurgicznego i znieczulenia. Deksametazon jest dobrze znany w profilaktyce PONV, ale skuteczność deksametazonu w leczeniu ustalonych objawów PONV pozostaje nieznana. Głównym celem badania głównego jest zbadanie skuteczności przeciwwymiotnej deksametazonu w leczeniu ustalonego PONV u dorosłych poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym oraz zbadanie odpowiedzi na dawkę. Celem drugorzędnym jest ocena profilu potencjalnych działań niepożądanych deksametazonu. Niedozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych. Premedykacja, prowadzenie znieczulenia i analgezji pooperacyjnej będzie leżało w gestii odpowiedzialnego anestezjologa. Pacjenci, którzy otrzymali przypisany im badany lek i którzy nadal doświadczają PONV, otrzymają doraźne leczenie przeciwwymiotne (ondansetron, droperydol). Minimalne opóźnienie między podaniem badanego leku a ratunkiem wynosi 60 minut (aby zapewnić, że deksametazon ma możliwość wykazania skuteczności przeciwwymiotnej). Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: Całkowity brak jakichkolwiek nudności i/lub wymiotów (w tym wymiotów) u pacjenta, u którego wcześniej występowały nudności lub wymioty, w ciągu 24 godzin po podaniu badanego leku. Drugorzędowe punkty końcowe: czas do niepowodzenia leczenia; jakość snu podczas pierwszej nocy pooperacyjnej (liczbowa skala ocen od 0 = brak snu do 10 = sen doskonały); stężenie glukozy we krwi (rano po podaniu badanego leku); wszelkie mniejsze lub większe działania niepożądane w ciągu 24h.

Protokół dodatkowy 1:

W badaniach terapeutycznych PONV skuteczność jest zwykle określana ilościowo przy użyciu wyników dychotomicznych, tj. pacjent, u którego wcześniej występowały nudności lub wymioty, pozostaje całkowicie wolny od PONV przez określony czas (na przykład 24 godziny). Ten wynik dotyczy punktu końcowego wymiotów (w tym odruchów wymiotnych): u pacjenta, który wcześniej wymiotował, po leczeniu całkowicie nie wymiotuje. W przypadku nudności sytuacja jest inna. Pacjent może cierpieć na silne nudności, a po leczeniu stopień nudności może znacznie się zmniejszyć, chociaż nudności mogą nie zniknąć całkowicie. Niemniej jednak taki zabieg można uznać za skuteczny. Bardzo podobny kontekst można znaleźć w przypadku bólu pooperacyjnego, gdzie skuteczny lek przeciwbólowy może znacznie zmniejszyć nasilenie bólu, chociaż ból nie ustępuje całkowicie. Dlatego w badaniach przeciwbólowych skuteczność nie jest wyrażana jako wynik dychotomiczny (ból - brak bólu), ale jako kontinuum na wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm. Pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego bólem pooperacyjnym (VAS ≥3/10) byliby losowo przydzielani do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej (placebo), a ulga byłaby rejestrowana w czasie. Wyniki wyrażono jako maksymalne złagodzenie bólu, pole pod krzywą czasowo-przeciwbólową dla intensywności bólu (tj. sumowana różnica intensywności bólu (SPID) lub sumowana ulga w bólu (TOTPAR). CEL: Zastosowanie metodologii badań ostrego bólu do pomiaru skuteczności przeciwwymiotnej leków przeciwwymiotnych. Zbadanie zmienności odpowiedzi na podstawie pomiaru nasilenia nudności za pomocą wizualnej skali analogowej w porównaniu z 4-punktową skalą kategoryczną. METODY: Pacjenci uczestniczący w protokole badania głównego zostaną poproszeni o ocenę stopnia „wyjściowego” nudności na 100-milimetrowej wizualnej skali analogowej, od 0 mm = całkowity brak nudności do 100 mm = najgorsze możliwe nudności, oraz na 4-punktowej skali skala kategoryczna (brak, umiarkowany, ciężki, nie do zniesienia). Następnie, po otrzymaniu przypisanego badanego leku, pacjenci będą proszeni o ocenę stopnia nudności na skali VAS co 15 minut aż do 60 minut po podaniu badanego leku (tj. do czasu otrzymania leku ratunkowego).

Protokół pomocniczy 2: Farmakogenetyka PONV.

Wiedza na temat mechanizmów leżących u podstaw różnic międzyosobniczych w PONV jest potrzebna do lepszej identyfikacji pacjentów zagrożonych PONV. Niektóre zmienności obserwowane w przypadku nudności i wymiotów w przypadku raka lub migreny bez aury mogą być związane ze zmiennością genetyczną albo w genach związanych z mechanizmami nudności/wymiotów, albo w genach związanych z działaniem opioidów. U pacjentów z rakiem otrzymujących opioidy międzyosobnicze różnice w nudnościach i wymiotach były związane z markerami genetycznymi reprezentowanymi przez polimorfizmy pojedynczych nukleotydów kandydatów w szlakach sygnałowych opioidów lub nudności/wymiotów, które modulują przekaźnictwo nerwowe poprzez metabolizowanie dopaminy katecholaminy. Zasugerowano możliwą rolę katecholo-O-metylotransferazy (COMT), która jest kluczowym modulatorem w metabolizmie endogennych neuroprzekaźników monoaminergicznych, a tym samym neuroprzekaźników opioidergicznych. Enzym COMT posiada częsty niesynonimiczny polimorfizm, który koduje zastąpienie waliny (Val) przez metioninę (Met) w kodonie 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) jest mutacją zmiany sensu prowadzącą do czterokrotnej redukcji enzymu COMT. Osoby z genotypem Val/Val mają najwyższą aktywność COMT, osoby z genotypem Met/Met mają najniższą aktywność COMT, a osoby heterozygotyczne są pośrednie.11,12 Szlaki obejmujące określone neuroprzekaźniki i ich receptory prawdopodobnie biorą udział w PONV, na przykład dopamina, acetylocholina, histamina, kannabinoidy, substancja P i 5-hydroksytryptamina. Rola dopaminy jest kluczowa w nudnościach i wymiotach; blokada receptora dopaminy D2, w obszarze postrema, ma działanie przeciwwymiotne. U pacjentów otrzymujących inhibitory COMT zwiększona aktywność dopaminergiczna prowadzi w sposób zależny od dawki do częstych i ciężkich nudności i wymiotów. CEL: Porównanie genotypu COMT pacjentów z PONV z grupą kontrolną wolną od PONV oraz ocena możliwego związku między czynnikami genetycznymi a odpowiedzią na deksametazon. Oczekuje się większego odsetka allelu z niedoborem COMT u pacjentów z PONV w porównaniu z grupą kontrolną wolną od PONV. METODYKA: Populacja badana składała się z wszystkich pacjentów z PONV włączonych do badania głównego (n=560). Grupą kontrolną będzie 560 pacjentów wyrażających zgodę, ale u których nie rozwinie się PONV. Genotypowanie COMT: DNA genomowe zostanie wyekstrahowane z 200 µl pełnej krwi przy użyciu minizestawu QIAamp DNA blood mini kit (QIAGEN, Hombrechtikon, Szwajcaria). Polimorfizm COMT Val158Met (rs4680) będzie genotypowany przy użyciu dostępnego w handlu testu genotypowania TaqMan® SNP (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, Wielka Brytania). Zostanie przeprowadzone dwadzieścia pięć µl reakcji przy użyciu 50 ng matrycy DNA, wstępnie zaprojektowanych starterów do PCR i sond TaqMan® MGB (znakowanych barwnikiem FAMTM i VIC®) zgodnie z instrukcjami producenta w TaqMan® Universal PCR Master Mix przy użyciu iCycler iQ system detekcji (Bio-Rad, Hercules, CA). Analizy: Badacze przeanalizują częstości alleli i genotypów, równowagę Hardyweinberga, nierównowagę sprzężeń i haplotypy. Powiązania poszczególnych SNP i haplotypów z występowaniem PONV zostaną skategoryzowane i przeanalizowane za pomocą dokładnego testu Fishera lub testu chi-kwadrat i analizy regresji (logistycznej, jednowymiarowej i wielowymiarowej). Relacja interakcji gen-gen z PONV zostanie oceniona za pomocą wielowymiarowej analizy regresji. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania Haploview v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) i SPSS (wersja 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Protokół pomocniczy 3: Rola niepalenia jako czynnika predykcyjnego PONV.

WSTĘP: Status niepalący konsekwentnie zgłaszano jako niezależny predykcyjny czynnik ryzyka PONV. Na pierwszy rzut oka ta obserwacja empiryczna jest interesująca. Istnieją jednak dwie nierozwiązane kwestie. Po pierwsze, pozostaje niejasne, dlaczego pacjenci niepalący są narażeni na zwiększone ryzyko PONV, a co za tym idzie, pacjenci palący są „chronieni”. Na przykład badacze nie wykazali żadnych korzyści z (krótkoterminowego) okołooperacyjnego przezskórnego podawania nikotyny w zapobieganiu PONV. Po drugie, żadna ocena ryzyka PONV nie wykazała zadowalającej czułości i swoistości, co znacznie ogranicza ich przydatność kliniczną. Argumentowano, że jedną ze słabości tych wyników było to, że status osoby niepalącej był źle zdefiniowany i traktowany w czysto dychotomiczny sposób. Na przykład pozostaje niejasne, po jakim okresie abstynencji wcześniejszy efekt ochronny PONV zostanie utracony u byłych palaczy. Nie wiadomo również, czy „nałogowi palacze” są bardziej chronieni. Wreszcie, istnieją różne sposoby spożywania tytoniu; wykazano również, że wdychanie tytoniu zmniejsza ryzyko PONV. CELE: 1. Aby sprawdzić, czy ryzyko PONV różni się między palaczami niepalącymi, byłymi i obecnymi. 2. Zbadanie, czy istnieje zależność dawka-efekt między ilością palenia tytoniu a ryzykiem wystąpienia PONV. 3. Przebadanie byłych palaczy pod kątem związku między czasem trwania zaprzestania palenia a ryzykiem wystąpienia PONV. METODYKA: Pacjenci biorący udział w badaniu głównym zostaną poproszeni przed operacją o wypełnienie kwestionariusza dotyczącego nawyków związanych z paleniem. Pacjenci zostaną podzieleni na osoby niepalące (narażone na bierne palenie lub nie), byłych palaczy (przerwanie > 1 miesiąca; narażonych lub nie na bierne palenie; substytut) oraz palaczy. Rejestrowane będą zmienne związane z PONV i paleniem (potencjalne czynniki zakłócające).