Дексаметазон для лечения установленной послеоперационной тошноты и рвоты (DexPonv)

Это исследование разделено на основное исследование и три дополнительных протокола:

Основное исследование:

Послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР) являются частыми побочными эффектами операции и анестезии. Дексаметазон хорошо зарекомендовал себя в качестве средства профилактики ПОТР, но эффективность дексаметазона при лечении установленных симптомов ПОТР остается неизвестной. Основной целью основного исследования является проверка противорвотной эффективности дексаметазона для лечения установленной ПОТР у взрослых, перенесших операцию под общей анестезией, и проверка зависимости от дозы. Вторичной целью является оценка профиля потенциальных побочных эффектов дексаметазона. Профилактическое применение противорвотных средств запрещено. Премедикация, проведение анестезии и послеоперационное обезболивание остаются на усмотрение ответственного анестезиолога. Пациентам, получившим назначенный им исследуемый препарат и продолжающим испытывать ПОТР, будет назначено противорвотное лечение (ондансетрон, дроперидол). Минимальная задержка между введением исследуемого препарата и спасением составляет 60 минут (чтобы гарантировать, что дексаметазон сможет продемонстрировать противорвотную эффективность). Первичная конечная точка эффективности: полное отсутствие какой-либо тошноты и/или рвоты (включая позывы на рвоту) у пациента, ранее испытывавшего тошноту или рвоту, в течение 24 часов после введения исследуемого препарата. Вторичные конечные точки: время до неудачи лечения; качество сна в первую послеоперационную ночь (числовая шкала оценки от 0 = отсутствие сна до 10 = отличный сон); глюкоза крови (утром после введения исследуемого препарата); любые незначительные или серьезные побочные эффекты в течение 24 часов.

Дополнительный протокол 1:

В терапевтических исследованиях ПОТР эффективность обычно оценивается с использованием дихотомического исхода, т. е. у пациента, ранее имевшего тошноту или рвоту, полностью отсутствует ПОТР в течение определенного периода времени (например, 24 часов). Этот результат действителен для конечной точки рвоты (включая позывы на рвоту): у ранее рвотного пациента рвота полностью исчезает после лечения. С тошнотой дело обстоит иначе. Пациент может страдать от сильной тошноты, и после лечения степень тошноты может значительно уменьшиться, хотя тошнота может не исчезнуть полностью. Тем не менее такое лечение можно считать эффективным. Очень похожий контекст можно найти в условиях послеоперационной боли, когда эффективный анальгетик может значительно уменьшить степень боли, хотя боль не исчезает полностью. Таким образом, в исследованиях анальгетиков эффективность выражается не как дихотомический результат (боль - отсутствие боли), а как континуум по визуально-аналоговой шкале от 0 до 100 мм. Пациентов с послеоперационной болью от умеренной до сильной (ВАШ ≥3/10) рандомизируют для получения экспериментального или контрольного (плацебо) вмешательства, а затем регистрируют облегчение с течением времени. Исходы выражаются как максимальное облегчение боли, площадь под кривой времени обезболивающего эффекта для интенсивности боли (т.е. суммарная разница интенсивности боли, или SPID), или суммарное облегчение боли (TOTPAR). ЦЕЛЬ: Применить методологию испытаний острой боли к измерению противорвотной эффективности противорвотных препаратов. Исследовать вариабельность ответов на основе измерения интенсивности тошноты с использованием визуальной аналоговой шкалы по сравнению с 4-балльной категориальной шкалой. МЕТОДЫ: Пациентам основного протокола исследования будет предложено оценить степень «исходной» тошноты по 100-мм визуально-аналоговой шкале в диапазоне от 0 мм = отсутствие тошноты до 100 мм = сильная возможная тошнота, и по 4-балльной шкале. категориальная шкала (нет, умеренная, тяжелая, непереносимая). Впоследствии, после получения назначенного исследуемого препарата, пациентов попросят оценивать степень тошноты по ВАШ каждые 15 минут до 60 минут после введения исследуемого препарата (т. е. до тех пор, пока они не получат лекарство для экстренной помощи).

Дополнительный протокол 2: Фармакогенетика ПОТР.

Знание механизмов, лежащих в основе межиндивидуальных различий в ПОТР, необходимо для лучшего выявления пациентов с риском ПОТР. Некоторая изменчивость, наблюдаемая при тошноте и рвоте при раке или мигрени без ауры, может быть связана с генетической изменчивостью либо в генах, связанных с механизмами тошноты/рвоты, либо в генах, связанных с действием опиоидов. У онкологических больных, получавших опиоиды, межиндивидуальные различия в тошноте и рвоте были связаны с генетическими маркерами, представленными однонуклеотидными полиморфизмами кандидатов в сигнальных путях опиоидов или тошноты/рвоты, которые модулируют нейротрансмиссию путем метаболизма катехоламина дофамина. Была предложена возможная роль катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), которая является ключевым модулятором метаболизма эндогенных моноаминергических нейротрансмиттеров и, следовательно, опиоидергических нейротрансмиттеров. Фермент COMT обладает частым несинонимичным полиморфизмом, который кодирует замену валина (Val) метионином (Met) в кодоне 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) представляет собой миссенс-мутацию, приводящую к четырехкратному снижению фермента COMT. Лица с генотипом Val/Val имеют самую высокую активность COMT, лица с генотипом Met/Met имеют самую низкую активность COMT, а гетерозиготные люди занимают промежуточное положение.11,12 Пути, вовлекающие специфические нейротрансмиттеры и их рецепторы, вероятно, вовлечены в PONV, например, дофамин, ацетилхолин, гистамин, каннабиноиды, вещество P и 5-гидрокситриптамин. Роль допамина является ключевой в тошноте и рвоте; Блокада дофаминовых рецепторов D2 в постремальной области оказывает противорвотное действие. У пациентов, получающих ингибиторы СОМТ, повышенная дофаминергическая активность в зависимости от дозы приводит к частой и тяжелой тошноте и рвоте. ЦЕЛЬ: сравнить генотип СОМТ пациентов с ПОТР с контрольной группой без ПОТР и оценить возможную связь между генетическими факторами и реакцией на дексаметазон. У пациентов с ПОТР ожидается большая доля аллеля с дефицитом COMT по сравнению с контрольной группой без ПОТР. Методы. Исследуемая популяция состоит из всех пациентов с ПОТР, включенных в основное исследование (n=560). Контрольная группа будет состоять из 560 пациентов, давших согласие, но у которых не развилась ПОТР. Генотипирование COMT: геномная ДНК будет извлечена из 200 мкл цельной крови с использованием мини-набора крови QIAamp DNA (QIAGEN, Hombrechtikon, Швейцария). Полиморфизм COMT Val158Met (rs4680) будет генотипирован с использованием коммерчески доступного анализа генотипирования TaqMan® SNP (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK). Реакции объемом 25 мкл будут проведены с использованием 50 нг матричной ДНК, предварительно разработанных праймеров для ПЦР и зондов TaqMan® MGB (помеченных красителем FAMTM и VIC®) в соответствии с инструкциями производителя в TaqMan® Universal PCR Master Mix с использованием iCycler iQ. система обнаружения (Bio-Rad, Hercules, CA). Анализ: Исследователи будут анализировать частоты аллелей и генотипов, равновесие Хардивайнберга, неравновесие по сцеплению и гаплотипы. Отдельные SNP и гаплотипы, связанные с возникновением PONV, будут классифицированы и проанализированы с помощью точного теста Фишера или критерия Хи-квадрат и регрессионного анализа (логистического, одномерного и многомерного). Связь межгенных взаимодействий с таковой при ПОТР будет оцениваться с помощью многомерного регрессионного анализа. Анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения Haploview v1. (Институт Броуда, Кембридж, США) и SPSS (версия 19; SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс).

Дополнительный протокол 3: Роль отказа от курения как прогностического фактора ПОТР.

ПРЕДПОСЫЛКИ: Постоянно сообщалось, что отказ от курения является независимым прогностическим фактором риска ПОТР. На первый взгляд, это эмпирическое наблюдение интересно. Однако есть два нерешенных вопроса. Во-первых, остается неясным, почему некурящие пациенты подвержены повышенному риску ПОТР и, следовательно, курящие пациенты «защищены». Например, исследователи не смогли показать каких-либо преимуществ (кратковременного) периоперационного чрескожного введения никотина для предотвращения ПОТР. Во-вторых, ни одна шкала риска ПОТР не показала удовлетворительной чувствительности и специфичности, что в значительной степени ограничивает их клиническую применимость. Утверждалось, что одним из недостатков этих оценок было то, что статус некурящих был плохо определен и рассматривался чисто дихотомически. Например, остается неясным, с какой продолжительности воздержания у бывших курильщиков утрачивается прежний ПОТР-защитный эффект. Также остается неизвестным, более ли защищены «заядлые» курильщики. Наконец, есть разные способы употребления табака; Также было показано, что нюхание табака снижает риск ПОТР. ЦЕЛИ: 1. Проверить, различается ли риск ПОТР между некурящими, бывшими и нынешними курильщиками. 2. Проверить, существует ли зависимость «доза-эффект» между количеством выкуриваемого табака и риском ПОТР. 3. Проверить у бывших курильщиков взаимосвязь между продолжительностью отказа от курения и риском ПОТР. МЕТОДЫ. Пациентам, участвующим в основном исследовании, перед операцией будет предложено заполнить анкету, касающуюся привычек курения. Пациенты будут разделены на некурящих (подвергались или не подвергались пассивному курению), бывших курильщиков (бросили курить более 1 месяца; подвергались или не подвергались пассивному курению; замещающие) и курильщики. Переменные, связанные с PONV и курением (потенциальные вмешивающиеся факторы), будут записаны.