Dexametasona para el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios establecidos (DexPonv)

Este estudio se divide en un estudio principal y tres protocolos adjuntos:

Estudio principal:

Las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO) son efectos adversos frecuentes de la cirugía y la anestesia. La dexametasona está bien establecida para la profilaxis de NVPO, pero aún se desconoce la eficacia de la dexametasona para el tratamiento de los síntomas establecidos de NVPO. El objetivo principal del estudio principal es probar la eficacia antiemética de la dexametasona para el tratamiento de las NVPO establecidas en adultos sometidos a cirugía bajo anestesia general y probar la respuesta a la dosis. El objetivo secundario es la evaluación del perfil de efectos adversos potenciales de la dexametasona. No se permiten antieméticos profilácticos. La premedicación, la realización de la anestesia y la analgesia postoperatoria quedarán a criterio del anestesiólogo responsable. Los pacientes que hayan recibido su fármaco de estudio asignado y que continúen experimentando NVPO recibirán un tratamiento antiemético de rescate (ondansetrón, droperidol). El retraso mínimo entre la administración del fármaco del estudio y el rescate es de 60 min (para garantizar que la dexametasona tenga la capacidad de mostrar eficacia antiemética). Variable principal de eficacia: Ausencia completa de náuseas y/o vómitos (incluidas las arcadas) en un paciente con náuseas o vómitos previos dentro de las 24 horas posteriores a la administración del tratamiento del estudio. Criterios de valoración secundarios: tiempo hasta el fracaso del tratamiento; calidad del sueño durante la primera noche posoperatoria (escala de calificación numérica que varía de 0 = nada de sueño a 10 = sueño excelente); glucosa en sangre (por la mañana después de la administración del fármaco del estudio); cualquier efecto adverso menor o mayor durante 24h.

Protocolo adjunto 1:

En los ensayos terapéuticos de NVPO, la eficacia generalmente se cuantifica mediante un resultado dicotómico, es decir, un paciente que previamente tenía náuseas o vómitos permanece totalmente libre de NVPO durante un período de tiempo determinado (por ejemplo, 24 horas). Este resultado es válido para el criterio de valoración vómitos (incluidas las arcadas): un paciente que previamente vomitaba permanece completamente libre de vómitos después del tratamiento. Para las náuseas, la situación es diferente. Un paciente puede sufrir náuseas intensas y, después del tratamiento, el grado de náuseas puede disminuir significativamente aunque las náuseas pueden no desaparecer por completo. No obstante, dicho tratamiento puede considerarse eficaz. Un contexto muy similar se puede encontrar en el contexto del dolor postoperatorio, donde un analgésico eficaz puede disminuir el grado de dolor de manera significativa aunque el dolor no desaparezca por completo. Por lo tanto, en los ensayos de analgésicos, la eficacia no se expresa como un resultado dicotómico (dolor - sin dolor) sino como un continuo en una escala analógica visual de 0 a 100 mm. Los pacientes con dolor posoperatorio de moderado a intenso (VAS ≥3/10) serían aleatorizados para recibir una intervención experimental o de control (placebo) y luego se registraría el alivio con el tiempo. Los resultados se expresan como alivio máximo del dolor, área bajo la curva de tiempo-efecto analgésico para la intensidad del dolor (es decir, diferencia de intensidad del dolor sumada, o SPID), o alivio del dolor sumado (TOTPAR). OBJETIVO: Aplicar la metodología de ensayos de dolor agudo a la medición de la eficacia antináusea de fármacos antieméticos. Investigar la variabilidad de las respuestas según la medición de la intensidad de las náuseas mediante una escala analógica visual en comparación con una escala categórica de 4 puntos. MÉTODOS: A los pacientes del protocolo del estudio principal se les pedirá que califiquen su grado de náuseas "básicas" en una escala análoga visual de 100 mm que va desde 0 mm = ninguna náusea hasta 100 mm = la peor náusea posible, y en una escala de 4 puntos escala categórica (ninguno, moderado, severo, intolerable). Posteriormente, después de haber recibido el fármaco del estudio asignado, se pedirá a los pacientes que califiquen su grado de náuseas en la EVA cada 15 minutos hasta 60 minutos después de la administración del fármaco del estudio (es decir, hasta que reciban la medicación de rescate).

Protocolo adjunto 2: Farmacogenética de NVPO.

Se necesita conocimiento sobre los mecanismos que subyacen a las diferencias interindividuales en las NVPO para identificar mejor a los pacientes que están en riesgo de NVPO. Parte de la variabilidad observada con las náuseas y los vómitos en el cáncer o la migraña sin aura puede estar asociada con la variación genética, ya sea en los genes relacionados con los mecanismos de las náuseas/vómitos o en los genes relacionados con la acción de los opioides. En pacientes con cáncer que recibieron opioides, las diferencias interindividuales en náuseas y vómitos se asociaron con marcadores genéticos representados por polimorfismos de un solo nucleótido de candidatos en las vías de señalización de opioides o náuseas/vómitos que modulan la neurotransmisión al metabolizar la catecolamina dopamina. Se ha sugerido un posible papel para la catecol-O-metil-transferasa (COMT), que es un modulador clave en el metabolismo de los neurotransmisores monoaminérgicos endógenos y, por tanto, de los neurotransmisores opioidérgicos. La enzima COMT posee un polimorfismo no sinónimo frecuente que codifica la sustitución de valina (Val) por metionina (Met) en el codón 158 (Val158Met). El SNP rs4680 (c.472G > A) es una mutación sin sentido que conduce a una reducción de cuatro veces de la enzima COMT. Los individuos con el genotipo Val/Val tienen la mayor actividad de COMT, aquellos con el genotipo Met/Met tienen la menor actividad de COMT y los individuos heterocigotos son intermedios.11,12 Es probable que las vías que involucran neurotransmisores específicos y sus receptores participen en NVPO, por ejemplo, dopamina, acetilcolina, histamina, cannabinoides, sustancia P y 5-hidroxitriptamina. El papel de la dopamina es fundamental en las náuseas y los vómitos; El bloqueo del receptor de dopamina D2, en el área postrema, tiene un efecto antiemético. En los pacientes que reciben inhibidores de la COMT, el aumento de la actividad dopaminérgica conduce, según la dosis, a náuseas y vómitos frecuentes y graves. OBJETIVO: Comparar el genotipo COMT de pacientes con NVPO con controles sin NVPO y evaluar la posible relación entre los factores genéticos y la respuesta a la dexametasona. Se espera una mayor proporción de alelos deficientes en COMT en pacientes con NVPO en comparación con controles sin NVPO. MÉTODOS: La población de estudio está formada por todos los pacientes con NVPO incluidos en el estudio principal (n=560). El grupo de control será de 560 pacientes que lo consientan pero que no desarrollen NVPO. Genotipado COMT: El ADN genómico se extraerá de 200 µl de sangre completa utilizando el mini kit de sangre de ADN QIAamp (QIAGEN, Hombrechtikon, Suiza). El polimorfismo COMT Val158Met (rs4680) se genotipificará utilizando un ensayo de genotipado TaqMan® SNP disponible comercialmente (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, Reino Unido). Se realizarán veinticinco µl de reacciones utilizando 50 ng de ADN molde, cebadores de PCR prediseñados y sondas TaqMan® MGB (marcadas con tinte FAMTM y VIC®) de acuerdo con las instrucciones del fabricante en TaqMan® Universal PCR Master Mix usando un iCycler iQ sistema de detección (Bio-Rad, Hercules, CA). Análisis: Los investigadores analizarán las frecuencias alélicas y genotípicas, el equilibrio de Hardyweinberg, el desequilibrio de ligamiento y los haplotipos. Los SNP individuales y la asociación de haplotipos con la aparición de NVPO se categorizarán y se analizarán mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de Chi-cuadrado y análisis de regresión (logística, univariante y multivariante). La relación de las interacciones gen-gen con la de NVPO se evaluará mediante un análisis de regresión multivariable. Los análisis se realizarán utilizando el software Haploview v1. (Broad Institute, Cambridge, EE. UU.) y SPSS (versión 19; SPSS Inc, Chicago, IL).

Protocolo adjunto 3: papel del estado de no fumador como factor predictivo de NVPO.

ANTECEDENTES: Se ha informado constantemente que el estado de no fumador es un factor de riesgo predictivo independiente de NVPO. A primera vista, esta observación empírica es interesante. Sin embargo, hay dos cuestiones sin resolver. En primer lugar, no está claro por qué los pacientes que no fuman tienen un mayor riesgo de NVPO y, en consecuencia, los pacientes fumadores están "protegidos". Por ejemplo, los investigadores no pudieron demostrar ningún beneficio de la administración transcutánea de nicotina perioperatoria (a corto plazo) para la prevención de las NVPO. En segundo lugar, ninguna puntuación de riesgo de NVPO ha mostrado una sensibilidad y especificidad satisfactorias, lo que limita en gran medida su aplicabilidad clínica. Se ha argumentado que una debilidad de estos puntajes era que el estado de no fumador estaba mal definido y se trataba de manera puramente dicotómica. Por ejemplo, no está claro a partir de qué duración de la abstinencia se perderá el efecto protector antes de las NVPO en los ex fumadores. Además, sigue sin saberse si los "fumadores empedernidos" están más protegidos. Finalmente, existen diversas formas de consumir tabaco; También se demostró que el rapé de tabaco reduce el riesgo de NVPO. OBJETIVOS: 1. Evaluar si el riesgo de NVPO difiere entre los no fumadores, los exfumadores y los actuales. 2. Probar si existe una relación dosis-efecto entre la cantidad de tabaco fumado y el riesgo de NVPO. 3. Probar en ex fumadores la relación entre la duración del cese del tabaquismo y el riesgo de NVPO. MÉTODOS: A los pacientes que participan en el estudio principal se les pedirá, antes de la operación, que completen un cuestionario sobre hábitos de tabaquismo. Los pacientes se clasificarán en no fumadores (expuestos o no al tabaquismo pasivo), exfumadores (parada >1 mes; expuestos o no al tabaquismo pasivo; sustituidos) y fumadores. Se registrarán las variables relacionadas con las NVPO y el tabaquismo (potenciales factores de confusión).