Dexametasona para o tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios estabelecidos (DexPonv)

Este estudo é dividido em um estudo principal e três protocolos adjuntos:

Estudo principal:

Náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) são efeitos adversos frequentes da cirurgia e da anestesia. A dexametasona está bem estabelecida para a profilaxia de NVPO, mas a eficácia da dexametasona para o tratamento de sintomas de NVPO estabelecidos permanece desconhecida. O principal objetivo do estudo principal é testar a eficácia antiemética da dexametasona para o tratamento de NVPO estabelecida em adultos submetidos a cirurgia sob anestesia geral e testar a responsividade à dose. O objetivo secundário é a avaliação do potencial perfil de efeitos adversos da dexametasona. Não são permitidos antieméticos profiláticos. A pré-medicação, a condução da anestesia e a analgesia pós-operatória ficarão a critério do anestesiologista responsável. Os pacientes que receberam o medicamento do estudo designado e que continuam a apresentar NVPO receberão tratamento antiemético de resgate (ondansetrona, droperidol). O atraso mínimo entre a administração do medicamento do estudo e o resgate é de 60 minutos (para garantir que a dexametasona tenha o escopo de mostrar eficácia antiemética). Desfecho primário de eficácia: Ausência total de qualquer náusea e/ou vômito (incluindo ânsia de vômito) em um paciente com náusea ou vômito anterior dentro de 24 horas após a administração do tratamento do estudo. Desfechos secundários: Tempo até à falha do tratamento; qualidade do sono na primeira noite pós-operatória (escala numérica de avaliação variando de 0 = sem dormir a 10 = sono excelente); glicemia (pela manhã após a administração do fármaco em estudo); quaisquer efeitos adversos menores ou maiores durante 24h.

Protocolo adjuvante 1:

Em ensaios terapêuticos de NVPO, a eficácia geralmente é quantificada usando um resultado dicotômico, ou seja, um paciente previamente enjoado ou com vômito permanece totalmente livre de NVPO durante um determinado período de tempo (por exemplo, 24 horas). Este resultado é válido para o desfecho vômito (incluindo ânsia de vômito): um paciente que já vomitou permanece completamente livre de vômitos após o tratamento. Para náuseas, a situação é diferente. Um paciente pode sofrer de náusea intensa e, após o tratamento, o grau de náusea pode diminuir significativamente, embora a náusea possa não desaparecer completamente. No entanto, tal tratamento pode ser considerado eficaz. Um contexto muito semelhante pode ser encontrado no cenário de dor pós-operatória, onde um analgésico eficaz pode diminuir significativamente o grau de dor, embora a dor não desapareça completamente. Em ensaios analgésicos, a eficácia não é, portanto, expressa como um resultado dicotômico (dor - sem dor), mas como um continuum em uma escala analógica visual de 0 a 100 mm. Os pacientes com dor pós-operatória moderada a intensa (VAS ≥3/10) seriam randomizados para receber uma intervenção experimental ou de controle (placebo) e o alívio seria então registrado ao longo do tempo. Os resultados são expressos como alívio máximo da dor, área sob a curva de efeito analgésico de tempo para intensidade da dor (ou seja, diferença de intensidade de dor somada, ou SPID), ou alívio de dor somado (TOTPAR). OBJETIVO: Aplicar a metodologia de ensaios de dor aguda para medir a eficácia antináusea de drogas antieméticas. Investigar a variabilidade das respostas com base na medição da intensidade da náusea usando uma escala visual analógica em comparação com uma escala categórica de 4 pontos. MÉTODOS: Os pacientes do protocolo principal do estudo serão solicitados a avaliar seu grau de náusea "basal" em uma escala visualmente analógica de 100 mm, variando de 0 mm = sem náusea a 100 mm = pior náusea possível, e em uma escala de 4 pontos escala categórica (nenhuma, moderada, grave, intolerável). Subsequentemente, depois de receber o medicamento do estudo designado, os pacientes serão solicitados a pontuar seu grau de náusea na VAS a cada 15 minutos até 60 minutos após a administração do medicamento do estudo (ou seja, até receberem o medicamento de resgate).

Protocolo adjunto 2: Farmacogenética de NVPO.

O conhecimento sobre os mecanismos subjacentes às diferenças interindividuais em NVPO é necessário para identificar melhor os pacientes com risco de NVPO. Parte da variabilidade observada com náuseas e vômitos em câncer ou enxaqueca sem aura pode estar associada a variações genéticas em genes relacionados aos mecanismos de náusea/vômito ou em genes relacionados à ação de opioides. Em pacientes com câncer recebendo opioides, as diferenças interindividuais em náuseas e vômitos foram associadas a marcadores genéticos representados por polimorfismos de nucleotídeo único de candidatos nas vias de sinalização de opioides ou náuseas/vômitos que modulam a neurotransmissão metabolizando a catecolamina dopamina. Um possível papel foi sugerido para a catecol-O-metil-transferase (COMT), que é um modulador chave no metabolismo de neurotransmissores monoaminérgicos endógenos e, portanto, de neurotransmissores opioidérgicos. A enzima COMT possui um frequente polimorfismo não sinônimo que codifica a substituição de valina (Val) por metionina (Met) no códon 158 (Val158Met). O SNP rs4680 (c.472G > A) é uma mutação missense que leva a uma redução de quatro vezes da enzima COMT. Indivíduos com o genótipo Val/Val têm a maior atividade da COMT, aqueles com o genótipo Met/Met têm a menor atividade da COMT e os indivíduos heterozigotos são intermediários.11,12 É provável que vias envolvendo neurotransmissores específicos e seus receptores estejam envolvidas na NVPO, por exemplo, dopamina, acetilcolina, histamina, canabinóides, substância P e 5-hidroxitriptamina. O papel da dopamina é fundamental nas náuseas e vômitos; o bloqueio do receptor de dopamina D2, na área postrema, tem efeito antiemético. Em pacientes recebendo inibidores da COMT, a atividade dopaminérgica aumentada leva, de forma dependente da dose, a náuseas e vômitos frequentes e graves. OBJETIVO: Comparar o genótipo COMT de pacientes com NVPO com controles livres de NVPO e avaliar a possível relação entre fatores genéticos e resposta à dexametasona. Espera-se uma proporção maior de alelos deficientes em COMT em pacientes com NVPO em comparação com controles livres de NVPO. MÉTODOS: A população do estudo consiste em todos os pacientes com NVPO incluídos no estudo principal (n=560). O grupo de controle será de 560 pacientes que consentiram, mas que não desenvolveram NVPO. Genotipagem COMT: O DNA genômico será extraído de 200 µl de sangue total usando o mini kit QIAamp DNA blood (QIAGEN, Hombrechtikon, Suíça). O polimorfismo COMT Val158Met (rs4680) será genotipado usando um ensaio de genotipagem TaqMan® SNP disponível comercialmente (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, Reino Unido). Reações de vinte e cinco µl serão realizadas usando 50 ng de DNA modelo, primers de PCR pré-projetados e sondas TaqMan® MGB (FAMTM e VIC® marcadas com corante) de acordo com as instruções do fabricante em TaqMan® Universal PCR Master Mix usando um iCycler iQ sistema de detecção (Bio-Rad, Hercules, CA). Análises: Os investigadores irão analisar frequências alélicas e genotípicas, equilíbrio de Hardyweinberg, desequilíbrio de ligação e haplótipos. A associação individual de SNPs e haplótipos com a ocorrência de NVPO será categorizada e analisada pelo teste exato de Fisher ou qui-quadrado e análise de regressão (logística, univariada e multivariada). A relação das interações gene-gene com NVPO será avaliada por análise de regressão multivariada. As análises serão realizadas utilizando o software Haploview v1. (Broad Institute, Cambridge, EUA) e SPSS (versão 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Protocolo adjunto 3: Papel do status de não-fumante como fator preditivo de NVPO.

JUSTIFICATIVA: O status de não-fumante tem sido consistentemente relatado como um fator de risco preditivo independente de NVPO. À primeira vista, essa observação empírica é interessante. No entanto, há duas questões não resolvidas. Em primeiro lugar, ainda não está claro por que os pacientes não fumantes têm um risco aumentado de NVPO e, conseqüentemente, os pacientes fumantes estão "protegidos". Por exemplo, os investigadores falharam em mostrar qualquer benefício da administração transcutânea de nicotina no perioperatório (curto prazo) para a prevenção de NVPO. Em segundo lugar, nenhum escore de risco de NVPO mostrou sensibilidade e especificidade satisfatórias, limitando amplamente sua aplicabilidade clínica. Argumentou-se que uma fraqueza dessas pontuações era que o status de não-fumante era mal definido e era tratado de maneira puramente dicotômica. Por exemplo, ainda não está claro a partir de qual período de abstinência o antigo efeito protetor de NVPO será perdido em um ex-fumante. Além disso, ainda não se sabe se os fumantes "intensos" estão mais protegidos. Finalmente, existem várias formas de consumir tabaco; a inalação de tabaco também demonstrou diminuir o risco de NVPO. OBJETIVOS: 1. Testar se o risco de NVPO difere entre fumantes não, ex-fumantes e atuais. 2. Testar se existe uma relação dose-efeito entre a quantidade de tabaco fumado e o risco de NVPO. 3. Testar em ex-fumantes a relação entre a duração da cessação do tabagismo e o risco de NVPO. MÉTODOS: Os pacientes que participarem do estudo principal serão solicitados, no pré-operatório, a preencher um questionário sobre hábitos tabágicos. Os pacientes serão classificados em não fumantes (expostos ou não ao fumo passivo), ex-fumantes (parar >1 mês; expostos ou não ao fumo passivo; substituídos) e fumantes. Variáveis ​​relacionadas a NVPO e ao tabagismo (potenciais confundidores) serão registradas.