Dexamethason zur Behandlung von festgestellter postoperativer Übelkeit und Erbrechen (DexPonv)

Diese Studie ist in eine Hauptstudie und drei Zusatzprotokolle unterteilt:

Hauptstudium:

Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) sind häufige Nebenwirkungen von Operationen und Anästhesien. Dexamethason ist für die Prophylaxe von PONV gut etabliert, aber die Wirksamkeit von Dexamethason für die Behandlung etablierter PONV-Symptome bleibt unbekannt. Das primäre Ziel der Hauptstudie ist die Prüfung der antiemetischen Wirksamkeit von Dexamethason zur Behandlung von etabliertem PONV bei Erwachsenen, die sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen, und die Prüfung der Dosis-Wirkungs-Wirkung. Das sekundäre Ziel ist die Bewertung des potenziellen Nebenwirkungsprofils von Dexamethason. Prophylaktische Antiemetika sind nicht erlaubt. Prämedikation, Durchführung der Anästhesie und postoperative Analgesie liegen im Ermessen des verantwortlichen Anästhesisten. Patienten, die ihr zugewiesenes Studienmedikament erhalten haben und weiterhin unter PONV leiden, erhalten eine antiemetische Notfallbehandlung (Ondansetron, Droperidol). Die Mindestverzögerung zwischen der Verabreichung des Studienmedikaments und der Reanimation beträgt 60 Minuten (um sicherzustellen, dass Dexamethason die Möglichkeit hat, antiemetische Wirksamkeit zu zeigen). Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Vollständiges Fehlen von Übelkeit und/oder Erbrechen (einschließlich Würgen) bei einem Patienten mit zuvor Übelkeit oder Erbrechen innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments. Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zum Therapieversagen; Schlafqualität in der ersten postoperativen Nacht (numerische Bewertungsskala von 0 = überhaupt kein Schlaf bis 10 = ausgezeichneter Schlaf); Blutzucker (morgens nach Verabreichung des Studienmedikaments); alle geringfügigen oder größeren Nebenwirkungen während 24 Stunden.

Zusatzprotokoll 1:

In therapeutischen PONV-Studien wird die Wirksamkeit in der Regel anhand eines dichotomen Ergebnisses quantifiziert, d. h. ein Patient mit zuvor Übelkeit oder Erbrechen bleibt über einen bestimmten Zeitraum (z. B. 24 Stunden) vollständig PONV-frei. Dieses Ergebnis gilt für den Endpunkt Erbrechen (einschließlich Würgen): Ein zuvor erbrechender Patient bleibt nach der Behandlung vollständig erbrechensfrei. Bei Übelkeit ist die Situation anders. Ein Patient kann an schwerer Übelkeit leiden, und nach der Behandlung kann der Grad der Übelkeit signifikant abnehmen, obwohl die Übelkeit möglicherweise nicht vollständig verschwindet. Dennoch kann eine solche Behandlung als wirksam angesehen werden. Ein sehr ähnlicher Zusammenhang findet sich in der postoperativen Schmerzsituation, wo ein wirksames Analgetikum das Ausmaß der Schmerzen erheblich verringern kann, obwohl die Schmerzen nicht vollständig verschwinden. In Analgetikastudien wird die Wirksamkeit daher nicht als dichotomer Endpunkt (Schmerz – kein Schmerz) ausgedrückt, sondern als Kontinuum auf einer visuellen Analogskala von 0 bis 100 mm. Patienten mit mäßigen bis schweren postoperativen Schmerzen (VAS ≥3/10) würden randomisiert einer experimentellen oder einer Kontrollintervention (Placebo) zugeteilt, und die Linderung würde dann über die Zeit aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden als maximale Schmerzlinderung, Fläche unter der Zeit-Analgetika-Wirkungskurve für die Schmerzintensität (d. h. summierte Schmerzintensitätsdifferenz oder SPID) oder summierte Schmerzlinderung (TOTPAR). ZIEL: Anwendung der Methodik akuter Schmerzversuche auf die Messung der Wirksamkeit von Antiemetika gegen Übelkeit. Es sollte die Variabilität der Reaktionen basierend auf der Messung der Übelkeitsintensität unter Verwendung einer visuellen Analogskala im Vergleich zu einer kategorialen 4-Punkte-Skala untersucht werden. METHODEN: Die Patienten des Hauptstudienprotokolls werden gebeten, ihren Grad der "Ausgangs"-Übelkeit auf einer visuell analogen 100-mm-Skala von 0 mm = überhaupt keine Übelkeit bis 100 mm = schlimmstmögliche Übelkeit und auf einer 4-Punkte-Skala einzustufen kategorische Skala (keine, mäßig, schwer, unerträglich). Anschließend, nachdem sie das zugewiesene Studienmedikament erhalten haben, werden die Patienten gebeten, ihren Grad der Übelkeit alle 15 Minuten bis 60 Minuten nach Verabreichung des Studienmedikaments (d. h. bis sie die Notfallmedikation erhalten würden) auf VAS zu bewerten.

Zusatzprotokoll 2: Pharmakogenetik von PONV.

Kenntnisse über die Mechanismen, die interindividuellen Unterschieden bei PONV zugrunde liegen, sind erforderlich, um Patienten mit einem Risiko für PONV besser identifizieren zu können. Ein Teil der Variabilität, die bei Übelkeit und Erbrechen bei Krebs oder Migräne ohne Aura beobachtet wird, kann mit genetischer Variation entweder in Genen, die mit den Mechanismen von Übelkeit/Erbrechen zusammenhängen, oder in Genen, die mit der Wirkung von Opioiden in Verbindung stehen, in Verbindung gebracht werden. Bei Krebspatienten, die Opioide erhielten, waren die interindividuellen Unterschiede bei Übelkeit und Erbrechen mit genetischen Markern assoziiert, die durch Einzelnukleotid-Polymorphismen von Kandidaten in den Opioid- oder Übelkeits-/Erbrechen-Signalwegen repräsentiert wurden, die die Neurotransmission durch Metabolisierung des Katecholamins Dopamin modulieren. Eine mögliche Rolle wurde für Catechol-O-Methyl-Transmitase (COMT) vorgeschlagen, die ein Schlüsselmodulator im Metabolismus von endogenen monoaminergen Neurotransmittern und somit von opioidergen Neurotransmittern ist. Das COMT-Enzym besitzt einen häufigen nicht-synonymen Polymorphismus, der für die Substitution von Valin (Val) durch Methionin (Met) bei Codon 158 (Val158Met) kodiert. Der SNP rs4680 (c.472G > A) ist eine Missense-Mutation, die zu einer vierfachen Reduktion des COMT-Enzyms führt. Individuen mit dem Val/Val-Genotyp haben die höchste COMT-Aktivität, jene mit dem Met/Met-Genotyp haben die niedrigste COMT-Aktivität, und heterozygote Individuen liegen dazwischen.11,12 An PONV sind wahrscheinlich Wege beteiligt, an denen spezifische Neurotransmitter und ihre Rezeptoren beteiligt sind, beispielsweise Dopamin, Acetylcholin, Histamin, Cannabinoide, Substanz P und 5-Hydroxytryptamin. Die Rolle von Dopamin ist entscheidend bei Übelkeit und Erbrechen; Die Blockade des Dopamin-D2-Rezeptors im Bereich postrema hat eine antiemetische Wirkung. Bei Patienten, die COMT-Hemmer erhalten, führt die verstärkte dopaminerge Aktivität dosisabhängig zu häufiger und schwerer Übelkeit und Erbrechen. ZIEL: Vergleich des COMT-Genotyps von Patienten mit PONV mit PONV-freien Kontrollen und Bewertung der möglichen Beziehung zwischen genetischen Faktoren und Dexamethason-Reaktion. Bei PONV-Patienten wird im Vergleich zu PONV-freien Kontrollen ein größerer Anteil an COMT-defizienten Allelen erwartet. Methoden: Die Studienpopulation besteht aus allen Patienten mit PONV, die in die Hauptstudie eingeschlossen wurden (n=560). Die Kontrollgruppe besteht aus 560 zustimmenden Patienten, die jedoch kein PONV entwickeln. COMT-Genotypisierung: Genomische DNA wird aus 200 µl Vollblut mit dem QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN, Hombrechtikon, Schweiz) extrahiert. Der COMT-Val158Met-Polymorphismus (rs4680) wird mit einem im Handel erhältlichen TaqMan® SNP-Genotypisierungsassay (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK) genotypisiert. 25-ul-Reaktionen werden unter Verwendung von 50 ng Template-DNA, vorgefertigten PCR-Primern und TaqMan® MGB-Sonden (FAMTM- und VIC®-Farbstoff-markiert) gemäß den Anweisungen des Herstellers im TaqMan® Universal PCR Master Mix unter Verwendung eines iCycler iQ durchgeführt Nachweissystem (Bio-Rad, Hercules, CA). Analysen: Die Forscher werden Allel- und Genotyphäufigkeiten, Hardyweinberg-Gleichgewicht, Kopplungsungleichgewicht und Haplotypen analysieren. Die einzelnen SNPs und Haplotypen, die mit dem Auftreten von PONV assoziiert sind, werden kategorisiert und mit dem exakten Fisher-Test oder dem Chi-Quadrat-Test und der Regressionsanalyse (logistisch, univariat und multivariat) analysiert. Die Beziehung zwischen Gen-Gen-Interaktionen und der von PONV wird durch multivariate Regressionsanalyse bewertet. Die Analysen werden mit der Haploview-Software v1 durchgeführt. (Broad Institute, Cambridge, USA) und SPSS (Version 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Zusatzprotokoll 3: Rolle des Nichtraucherstatus als prädiktiver Faktor für PONV.

HINTERGRUND: Es wurde immer wieder berichtet, dass der Nichtraucherstatus ein unabhängiger prädiktiver Risikofaktor für PONV ist. Auf den ersten Blick ist diese empirische Beobachtung interessant. Es gibt jedoch zwei ungelöste Probleme. Zum einen bleibt unklar, warum nichtrauchende Patienten ein erhöhtes PONV-Risiko haben und folglich rauchende Patienten „geschützt“ sind. So konnten die Untersucher keinen Nutzen einer (kurzfristigen) perioperativen transkutanen Nikotingabe zur Prävention von PONV nachweisen. Zweitens hat kein PONV-Risiko-Score eine zufriedenstellende Sensitivität und Spezifität gezeigt, was ihre klinische Anwendbarkeit stark einschränkt. Es wurde argumentiert, dass eine Schwäche dieser Werte darin bestand, dass der Nichtraucherstatus schlecht definiert und rein dichotom behandelt wurde. So bleibt unklar, ab welcher Abstinenzdauer die ehemals PONV-protektive Wirkung bei einem Ex-Raucher verloren geht. Auch bleibt unbekannt, ob "starke" Raucher besser geschützt sind. Schließlich gibt es verschiedene Möglichkeiten, Tabak zu konsumieren; Es wurde auch gezeigt, dass Tabakschnupfen das PONV-Risiko verringert. ZIELE: 1. Um zu testen, ob sich das PONV-Risiko zwischen Nicht-, Ex- und aktuellen Rauchern unterscheidet. 2. Um zu testen, ob es eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Menge des Tabakrauchens und dem PONV-Risiko gibt. 3. Test bei Ex-Rauchern auf einen Zusammenhang zwischen der Dauer der Raucherentwöhnung und dem PONV-Risiko. METHODEN: Patienten, die an der Hauptstudie teilnehmen, werden gebeten, präoperativ einen Fragebogen zu Rauchgewohnheiten auszufüllen. Die Patienten werden in Nichtraucher (mit oder ohne Passivrauchen), Ex-Raucher (aufhören > 1 Monat; mit oder ohne Passivrauchen; substituiert) und Raucher eingeteilt. Variablen im Zusammenhang mit PONV und Rauchen (potenzielle Confounder) werden aufgezeichnet.