확립된 수술 후 메스꺼움 및 구토 치료를 위한 덱사메타손 (DexPonv)

이 연구는 주요 연구와 세 가지 보조 프로토콜로 나뉩니다.

주요 연구:

수술 후 메스꺼움 및 구토(PONV)는 수술 및 마취의 빈번한 부작용입니다. Dexamethasone은 PONV의 예방에 대해 잘 확립되어 있지만 확립된 PONV 증상의 치료에 대한 dexamethasone의 효능은 아직 알려지지 않았습니다. 주요 연구의 1차 목적은 전신 마취 하에 수술을 받는 성인에서 확립된 PONV의 치료를 위한 덱사메타손의 항구토 효능을 테스트하고 용량 반응성을 테스트하는 것입니다. 2차 목표는 덱사메타손의 잠재적인 부작용 프로필을 평가하는 것입니다. 예방적 항구토제는 허용되지 않습니다. 사전 투약, 마취 실시 및 수술 후 진통은 담당 마취 전문의의 재량에 따릅니다. 할당된 연구 약물을 받고 계속해서 PONV를 경험하는 환자는 진토제 구제 치료(온단세트론, 드로페리돌)를 받게 됩니다. 연구 약물의 투여와 구조 사이의 최소 지연은 60분입니다(덱사메타손이 항구토 효능을 나타낼 수 있는 범위를 갖도록 하기 위해). 1차 효능 종점: 연구 치료제 투여 후 24시간 이내에 이전에 구역질 또는 구토 환자에게서 구역 및/또는 구토(구역질 포함)의 완전한 부재. 2차 종점: 치료 실패까지의 시간; 수술 후 첫날 밤의 수면의 질(숫자 등급 척도는 0 = 전혀 수면하지 않음에서 10 = 매우 잘 잤음); 혈당(연구 약물 투여 후 아침); 24시간 동안의 경미하거나 중대한 부작용.

부속 프로토콜 1:

치료용 PONV 시험에서 효능은 일반적으로 이분법적 결과를 사용하여 정량화됩니다. 이 결과는 종점 구토(구역질 포함)에 대해 유효합니다. 이전에 구토한 환자는 치료 후 완전히 구토가 없는 상태를 유지합니다. 메스꺼움의 경우 상황이 다릅니다. 환자는 심한 메스꺼움을 겪을 수 있으며, 치료 후 메스꺼움이 완전히 사라지지는 않지만 메스꺼움의 정도가 상당히 감소할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 그러한 치료는 효과적인 것으로 간주될 수 있습니다. 통증이 완전히 사라지지는 않지만 효과적인 진통제가 통증의 정도를 상당히 감소시킬 수 있는 수술 후 통증 설정에서 매우 유사한 맥락을 찾을 수 있습니다. 따라서 진통제 시험에서 효능은 이분법적 결과(통증 - 통증 없음)로 표현되지 않고 0~100mm의 시각적 유사 척도의 연속체로 표현됩니다. 중등도에서 중증의 수술 후 통증(VAS ≥3/10)이 있는 환자는 무작위로 실험적 또는 대조군(위약) 중재를 받고 완화는 시간이 지남에 따라 기록됩니다. 결과는 최대 통증 완화, 통증 강도에 대한 시간-진통 효과 곡선 아래 영역(즉, 합산 통증 강도 차이 또는 SPID) 또는 합산 통증 완화(TOTPAR). 목표: 구토억제제의 메스꺼움 방지 효능 측정에 방법론 급성 통증 시험을 적용합니다. 4점 범주형 척도와 비교하여 시각적 아날로그 척도를 사용하여 메스꺼움 강도 측정을 기반으로 응답의 가변성을 조사합니다. 방법: 주요 연구 프로토콜의 환자는 0mm = 메스꺼움이 전혀 없음에서 100mm = 가능한 최악의 메스꺼움까지 범위의 100mm 시각적 아날로그 척도로 "기준선" 메스꺼움의 정도를 평가하도록 요청받게 됩니다. 범주형 척도(없음, 중간, 심각, 참을 수 없음). 이어서, 할당된 연구 약물을 받은 후 환자는 연구 약물 투여 후 60분까지(즉, 구조 약물을 받을 때까지) 15분마다 VAS에서 메스꺼움 정도를 점수화하도록 요청받을 것입니다.

부속 프로토콜 2: PONV의 약리유전학.

PONV의 위험이 있는 환자를 더 잘 식별하려면 PONV의 개인 간 차이의 기본 메커니즘에 대한 지식이 필요합니다. 암 또는 무조짐 편두통에서 구역 및 구토와 함께 나타나는 변이 중 일부는 구역/구토 메커니즘과 관련된 유전자 또는 오피오이드 작용과 관련된 유전자의 유전적 변이와 관련이 있을 수 있습니다. 오피오이드를 투여받은 암 환자에서 오심과 구토의 개인 간 차이는 카테콜아민 도파민을 대사하여 신경 전달을 조절하는 오피오이드 또는 메스꺼움/구토 신호 경로에서 후보자의 단일 뉴클레오티드 다형성으로 표시되는 유전적 마커와 관련이 있습니다. 내인성 모노아민성 신경전달물질, 따라서 오피오이드성 신경전달물질의 대사에서 핵심 조절자인 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제(COMT)에 대한 가능한 역할이 제안되었습니다. COMT 효소는 코돈 158(Val158Met)에서 발린(Val)이 메티오닌(Met)으로 대체되는 것을 암호화하는 빈번한 비동의 다형성을 가지고 있습니다. SNP rs4680(c.472G > A)은 COMT 효소의 4배 감소로 이어지는 미스센스 돌연변이입니다. Val/Val 유전자형을 가진 개체는 COMT의 활성이 가장 높고, Met/Met 유전자형을 가진 개체는 COMT의 활성이 가장 낮으며, 이형 접합 개체는 중간입니다.11,12 특정 신경 전달 물질과 그 수용체를 포함하는 경로는 예를 들어 도파민, 아세틸콜린, 히스타민, 카나비노이드, 물질 P 및 5-히드록시트립타민과 같은 PONV에 관여할 가능성이 있습니다. 도파민의 역할은 메스꺼움과 구토에 중추적입니다. postrema 영역에서 dopamine D2 receptor blockade는 항구토 효과가 있습니다. COMT 억제제를 투여받는 환자에서 강화된 도파민 활성은 용량 의존적으로 빈번하고 심한 오심과 구토를 유발합니다. 목표: PONV 환자의 COMT 유전자형을 PONV가 없는 대조군과 비교하고 유전적 요인과 덱사메타손 반응 사이의 가능한 관계를 평가합니다. PONV가 없는 대조군에 비해 PONV 환자에서 더 많은 비율의 COMT 결핍 대립유전자가 예상됩니다. 방법: 연구 모집단은 주요 연구에 포함된 모든 PONV 환자로 구성됩니다(n=560). 대조군은 560명의 동의 환자이지만 PONV가 발생하지 않습니다. COMT 유전자형 분석: QIAamp DNA 혈액 미니 키트(QIAGEN, Hombrechtikon, Switzerland)를 사용하여 200µl의 전혈에서 게놈 DNA를 추출합니다. COMT Val158Met 다형성(rs4680)은 상업적으로 이용 가능한 TaqMan® SNP 유전형 분석(C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK)을 사용하여 유전형이 결정될 것입니다. iCycler iQ를 사용하는 TaqMan® Universal PCR Master Mix의 제조업체 지침에 따라 50ng의 주형 DNA, 사전 설계된 PCR 프라이머 및 TaqMan® MGB 프로브(FAMTM 및 VIC® 염료 라벨링)를 사용하여 25µl 반응을 수행합니다. 검출 시스템(Bio-Rad, Hercules, CA). 분석: 조사관은 대립 유전자 및 유전자형 빈도, Hardyweinberg 평형, 연관 불균형 및 일배체형을 분석합니다. PONV 발생과 관련된 개별 SNP 및 일배체형은 분류되고 Fisher 정확 검정 또는 카이제곱 검정 및 회귀 분석(로지스틱, 단변량 및 다변량)으로 분석됩니다. PONV와 유전자-유전자 상호작용 관계는 다변량 회귀분석으로 평가한다. 분석은 Haploview 소프트웨어 v1을 사용하여 수행됩니다. (Broad Institute, Cambridge, USA) 및 SPSS(버전 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

보조 프로토콜 3: PONV의 예측 인자로서 금연 상태의 역할.

배경: 금연 상태는 지속적으로 PONV의 독립적인 예측 위험 인자로 보고되었습니다. 언뜻 보기에 이 경험적 관찰은 흥미롭다. 그러나 해결되지 않은 두 가지 문제가 있습니다. 첫째, 비흡연 환자가 PONV의 위험이 증가하는 이유와 결과적으로 흡연 환자가 "보호"되는 이유가 불분명합니다. 예를 들어, 연구자들은 PONV 예방을 위한 (단기) 수술 전후 경피 니코틴 투여의 이점을 보여주지 못했습니다. 둘째, PONV 위험 점수는 만족스러운 민감도와 특이성을 나타내지 않아 임상 적용 가능성을 크게 제한합니다. 이 점수의 한 가지 약점은 비흡연 상태가 잘못 정의되고 순전히 이분법적인 방식으로 취급된다는 점입니다. 예를 들어, 이전 흡연자에서 이전 PONV 보호 효과가 손실되는 금욕 기간이 불분명합니다. 또한 "과음" 흡연자"가 더 보호되는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 마지막으로 담배를 소비하는 다양한 방법이 있습니다. 담배 코담배는 또한 PONV의 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 목표: 1. PONV의 위험이 비흡연자, 전 흡연자, 현재 흡연자 간에 다른지 여부를 테스트합니다. 2. 담배 흡연량과 PONV 위험 사이에 용량-효과 관계가 있는지 테스트합니다. 3. 금연 기간과 PONV 위험 사이의 관계에 대해 금연자에서 테스트합니다. 방법: 주요 연구에 참여하는 환자는 수술 전 흡연 습관에 관한 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다. 환자는 비흡연자(수동적 흡연에 노출되었는지 여부), 비흡연자(중단 > 1개월, 간접 흡연에 노출되었는지 여부, 대체) 및 흡연자로 분류됩니다. PONV 및 흡연(잠재적 혼동 요인)과 관련된 변수가 기록됩니다.