Deksametason for behandling av etablert postoperativ kvalme og oppkast (DexPonv)

Denne studien er delt inn i en hovedstudie og tre tilleggsprotokoller:

Hovedstudie:

Postoperativ kvalme og oppkast (PONV) er hyppige bivirkninger av kirurgi og anestesi. Deksametason er godt etablert for profylakse av PONV, men effekten av deksametason for behandling av etablerte PONV-symptomer er fortsatt ukjent. Hovedmålet med hovedstudien er å teste den antiemetiske effekten av deksametason for behandling av etablert PONV hos voksne som gjennomgår kirurgi under generell anestesi, og å teste for doserespons. Det sekundære målet er evaluering av den potensielle bivirkningsprofilen til deksametason. Ingen profylaktiske antiemetika er tillatt. Premedisinering, gjennomføring av anestesi og postoperativ analgesi vil være etter den ansvarlige anestesilege. Pasienter som har mottatt sitt tildelte studiemedikament og som fortsetter å oppleve PONV vil motta antiemetisk redningsbehandling (ondansetron, droperidol). Minimumsforsinkelsen mellom administrering av studiemedikamentet og redning er 60 minutter (for å sikre at deksametason har omfanget til å vise antiemetisk effekt). Primært effektendepunkt: Fullstendig fravær av kvalme og/eller oppkast (inkludert oppkast) hos en tidligere kvalme eller oppkast pasient innen 24 timer etter administrering av studiebehandlingen. Sekundære endepunkter: Tid til behandlingssvikt; søvnkvalitet i løpet av den første postoperative natten (numerisk vurderingsskala fra 0 = ingen søvn i det hele tatt til 10 = utmerket søvn); blodsukker (om morgenen etter administrering av studiemedikamentet); eventuelle mindre eller større bivirkninger i løpet av 24 timer.

Tilleggsprotokoll 1:

I terapeutiske PONV-studier kvantifiseres vanligvis effekten ved å bruke et dikotomt utfall, det vil si at en tidligere kvalme eller oppkast pasient forblir helt PONV-fri over en gitt tidsperiode (for eksempel 24 timer). Dette utfallet er gyldig for endepunktet brekninger (inkludert oppkast): en tidligere oppkast pasient forblir fullstendig brekningsfri etter behandling. For kvalme er situasjonen annerledes. En pasient kan lide av alvorlig kvalme, og etter behandling kan graden av kvalme reduseres betydelig, selv om kvalmen kanskje ikke forsvinner helt. Likevel kan en slik behandling anses som effektiv. En svært lignende kontekst kan bli funnet i postoperativ smertesetting der et effektivt smertestillende middel kan redusere graden av smerte i betydelig grad selv om smerten ikke forsvinner helt. I smertestillende studier uttrykkes effekt derfor ikke som et dikotomt utfall (smerte - ingen smerte), men som et kontinuum på en 0 til 100 mm visuell analog skala. Pasienter med moderat til alvorlig postoperativ smerte (VAS ≥3/10) vil bli randomisert til å motta en eksperimentell eller en kontroll (placebo) intervensjon, og lindring vil deretter bli registrert over tid. Utfall uttrykkes som maksimal smertelindring, areal under den tidsanalgetiske effektkurven for smerteintensitet (dvs. summert smerteintensitetsforskjell, eller SPID), eller summert smertelindring (TOTPAR). MÅL: Å anvende metodikken akutte smerteforsøk på måling av anti-kvalme-effekten til antiemetika. Å undersøke variasjonen av responser basert på måling av kvalmeintensitet ved bruk av en visuell analog skala sammenlignet med en 4-punkts kategorisk skala. METODER: Pasienter i hovedstudieprotokollen vil bli bedt om å vurdere graden av "baseline" kvalme på en 100 mm visuelt analog skala fra 0 mm = ingen kvalme i det hele tatt til 100 mm = verst mulig kvalme, og på en 4-punkts kategorisk skala (ingen, moderat, alvorlig, utålelig). Deretter, etter å ha mottatt det tildelte studiemedikamentet, vil pasientene bli bedt om å måle graden av kvalme på VAS hvert 15. minutt inntil 60 minutter etter administrering av studiemedikamentet (dvs. til de vil motta redningsmedisinen).

Tilleggsprotokoll 2: Farmakogenetikk av PONV.

Kunnskap om mekanismene som ligger til grunn for inter-individuelle forskjeller i PONV er nødvendig for å bedre identifisere pasienter som er i fare for PONV. Noe av variasjonen som sees med kvalme og oppkast ved kreft eller migrene uten aura kan være assosiert med genetisk variasjon enten i gener relatert til mekanismene for kvalme/oppkast eller i gener relatert til opioidvirkning. Hos kreftpasienter som fikk opioider, var de interindividuelle forskjellene i kvalme og oppkast assosiert med genetiske markører representert av enkeltnukleotidpolymorfismer av kandidater i opioid- eller kvalme/oppkast-signalveiene som modulerer nevrotransmisjon ved å metabolisere katekolaminet dopamin. En mulig rolle har blitt foreslått for katekol-O-metyl-transferase (COMT) som er en nøkkelmodulator i metabolismen av endogene monoaminerge nevrotransmittere, og dermed av opioiderge nevrotransmittere. COMT-enzymet har en hyppig ikke-synonym polymorfisme som koder for substitusjon av valin (Val) med metionin (Met) ved kodon 158 (Val158Met). SNP rs4680 (c.472G > A) er en missense-mutasjon som fører til en fire ganger reduksjon av COMT-enzymet. Individer med Val/Val-genotypen har høyest aktivitet av COMT, de med Met/Met-genotypen har lavest aktivitet av COMT, og heterozygote individer er middels.11,12 Baner som involverer spesifikke nevrotransmittere og deres reseptorer er sannsynligvis involvert i PONV, for eksempel dopamin, acetylkolin, histamin, cannabinoider, substans P og 5-hydroksytryptamin. Dopamins rolle er sentral ved kvalme og oppkast; dopamin D2-reseptorblokkering, i området postrema, har en antiemetisk effekt. Hos pasienter som får COMT-hemmere, fører den økte dopaminerge aktiviteten doseavhengig til hyppig og alvorlig kvalme og oppkast. MÅL: Å sammenligne COMT-genotype av pasienter med PONV med PONV-frie kontroller og å vurdere den mulige sammenhengen mellom genetiske faktorer og deksametasonrespons. En større andel COMT-mangelfulle alleler forventes hos PONV-pasienter sammenlignet med PONV-frie kontroller. METODER: Studiepopulasjonen består av alle pasienter med PONV som er inkludert i hovedstudien (n=560). Kontrollgruppen vil være 560 samtykkende pasienter, men som ikke utvikler PONV. COMT-genotyping: Genomisk DNA vil bli ekstrahert fra 200 µl fullblod ved hjelp av QIAamp DNA-blodminisettet (QIAGEN, Hombrechtikon, Sveits). COMT Val158Met-polymorfismen (rs4680) vil bli genotypet ved hjelp av en kommersielt tilgjengelig TaqMan® SNP-genotypingsanalyse (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, Storbritannia). 25 µl reaksjoner vil bli utført ved bruk av 50 ng templat-DNA, forhåndsdesignede PCR-primere og TaqMan® MGB-prober (FAMTM og VIC® fargestoff-merket) i henhold til produsentens instruksjoner i TaqMan® Universal PCR Master Mix ved bruk av en iCycler iQ deteksjonssystem (Bio-Rad, Hercules, CA). Analyser: Etterforskerne vil analysere allel- og genotypefrekvenser, Hardyweinberg-likevekt, koblingsulikevekt og haplotyper. De individuelle SNP-ene og haplotypenes assosiasjon med forekomst av PONV vil bli kategorisert og vil bli analysert med Fisher eksakt test eller Chi-square test og regresjonsanalyse (logistisk, univariat og multivariat). Gen-gen-interaksjoner forhold til det for PONV vil bli vurdert ved multivariat regresjonsanalyse. Analyser vil bli utført ved hjelp av Haploview programvare v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) og SPSS (versjon 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Tilleggsprotokoll 3: Ikke-røykestatusens rolle som en prediktiv faktor for PONV.

BAKGRUNN: Ikke-røykestatus har konsekvent blitt rapportert å være en uavhengig prediktiv risikofaktor for PONV. Ved første øyekast er denne empiriske observasjonen interessant. Det er imidlertid to uløste problemer. For det første er det fortsatt uklart hvorfor ikke-røykende pasienter har økt risiko for PONV, og følgelig er røykende pasienter "beskyttet". For eksempel klarte ikke etterforskerne å vise noen fordel med (kortvarig) perioperativ transkutan nikotinadministrasjon for forebygging av PONV. For det andre har ingen PONV-risikoscore vist tilfredsstillende sensitivitet og spesifisitet, noe som i stor grad begrenser deres kliniske anvendelighet. Det har blitt hevdet at en svakhet ved disse poengsummene var at ikke-røykerstatus var dårlig definert og ble behandlet på en ren dikotom måte. For eksempel er det fortsatt uklart fra hvilken lengde av abstinens den tidligere PONV-beskyttende effekten vil gå tapt hos en eks-røyker. Dessuten er det fortsatt ukjent om "tungrøykere" er mer beskyttet. Til slutt er det ulike måter å konsumere tobakk på; Tobakkssnusing ble også vist å redusere risikoen for PONV. MÅL: 1. For å teste om risikoen for PONV er forskjellig mellom ikke-, eks- og nåværende røykere. 2. Å teste om det er en dose-effekt sammenheng mellom mengden tobakksrøyking, og risikoen for PONV. 3. Å teste hos eksrøykere for en sammenheng mellom varigheten av røykeslutt og risikoen for PONV. METODER: Pasienter som deltar i hovedstudien vil, preoperativt, bli bedt om å fylle ut et spørreskjema angående røykevaner. Pasienter vil bli klassifisert i ikke-røykere (eksponert eller ikke for passiv røyking), eksrøykere (stopp >1 måned; eksponert eller ikke for passiv røyking; substituert) og røykere. Variabler relatert til PONV og til røyking (potensielle confounders) vil bli registrert.