Desametasone per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori accertati (DexPonv)

Questo studio è suddiviso in uno studio principale e tre protocolli aggiuntivi:

Studio principale:

La nausea e il vomito postoperatori (PONV) sono frequenti effetti avversi della chirurgia e dell'anestesia. Il desametasone è ben consolidato per la profilassi della PONV, ma l'efficacia del desametasone per il trattamento dei sintomi accertati della PONV rimane sconosciuta. L'obiettivo principale dello studio principale è testare l'efficacia antiemetica del desametasone per il trattamento della PONV accertata negli adulti sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale e testare la risposta alla dose. L'obiettivo secondario è la valutazione del potenziale profilo di effetti avversi del desametasone. Non sono consentiti antiemetici profilattici. La premedicazione, l'esecuzione dell'anestesia e l'analgesia postoperatoria saranno a discrezione dell'anestesista responsabile. I pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio assegnato e che continuano a manifestare PONV riceveranno un trattamento antiemetico di salvataggio (ondansetron, droperidolo). Il ritardo minimo tra la somministrazione del farmaco in studio e il salvataggio è di 60 minuti (per garantire che il desametasone abbia lo scopo di dimostrare l'efficacia antiemetica). Endpoint primario di efficacia: completa assenza di nausea e/o vomito (inclusi conati di vomito) in un paziente precedentemente nauseato o vomitante entro 24 ore dalla somministrazione del trattamento in studio. Endpoint secondari: tempo al fallimento del trattamento; qualità del sonno durante la prima notte postoperatoria (scala di valutazione numerica che va da 0 = niente sonno a 10 = sonno eccellente); glicemia (al mattino dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio); qualsiasi effetto avverso minore o maggiore durante le 24 ore.

Protocollo aggiuntivo 1:

Negli studi terapeutici PONV, l'efficacia viene solitamente quantificata utilizzando un risultato dicotomico, ovvero un paziente precedentemente nauseabondo o vomitante rimane totalmente libero da PONV per un determinato periodo di tempo (ad esempio, 24 ore). Questo risultato è valido per l'endpoint vomito (compreso il conato di vomito): un paziente che aveva vomitato in precedenza rimane completamente libero dal vomito dopo il trattamento. Per la nausea, la situazione è diversa. Un paziente può soffrire di nausea grave e, dopo il trattamento, il grado di nausea può diminuire in modo significativo sebbene la nausea possa non scomparire completamente. Tuttavia, tale trattamento può essere considerato efficace. Un contesto molto simile si può trovare nel setting del dolore postoperatorio dove un analgesico efficace può diminuire il grado di dolore in misura significativa anche se il dolore non scompare completamente. Negli studi sugli analgesici, l'efficacia non è quindi espressa come risultato dicotomico (dolore - nessun dolore) ma come un continuum su una scala analogica visiva da 0 a 100 mm. I pazienti con dolore postoperatorio da moderato a severo (VAS ≥3/10) verrebbero randomizzati per ricevere un intervento sperimentale o di controllo (placebo) e il sollievo verrebbe quindi registrato nel tempo. I risultati sono espressi come massimo sollievo dal dolore, area sotto la curva dell'effetto tempo-analgesico per l'intensità del dolore (es. differenza di intensità del dolore sommata, o SPID) o sollievo dal dolore sommato (TOTPAR). OBIETTIVO: Applicare la metodologia degli studi sul dolore acuto alla misurazione dell'efficacia antinausea dei farmaci antiemetici. Per studiare la variabilità delle risposte basate sulla misurazione dell'intensità della nausea utilizzando una scala analogica visiva rispetto a una scala categoriale a 4 punti. METODI: Ai pazienti del protocollo di studio principale verrà chiesto di valutare il loro grado di nausea "basale" su una scala visivamente analogica di 100 mm che va da 0 mm = nessuna nausea a 100 mm = nausea peggiore possibile, e su una scala di 4 punti scala categorica (nessuna, moderata, grave, intollerabile). Successivamente, dopo aver ricevuto il farmaco in studio assegnato, ai pazienti verrà chiesto di segnare il loro grado di nausea su VAS ogni 15 minuti fino a 60 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio (ovvero fino a quando non riceveranno il farmaco di salvataggio).

Protocollo aggiuntivo 2: Farmacogenetica del PONV.

La conoscenza dei meccanismi alla base delle differenze interindividuali nella PONV è necessaria per identificare meglio i pazienti a rischio di PONV. Parte della variabilità osservata con nausea e vomito nel cancro o nell'emicrania senza aura può essere associata a variazioni genetiche nei geni correlati ai meccanismi di nausea/vomito o nei geni correlati all'azione degli oppioidi. Nei pazienti oncologici trattati con oppioidi, le differenze interindividuali nella nausea e nel vomito erano associate a marcatori genetici rappresentati da polimorfismi a singolo nucleotide di candidati nelle vie di segnalazione degli oppioidi o della nausea/vomito che modulano la neurotrasmissione metabolizzando la catecolamina dopamina. Un possibile ruolo è stato suggerito per la catecol-O-metiltransferasi (COMT) che è un modulatore chiave nel metabolismo dei neurotrasmettitori monoaminergici endogeni, e quindi dei neurotrasmettitori oppioidergici. L'enzima COMT possiede un frequente polimorfismo non sinonimo che codifica per la sostituzione della valina (Val) con la metionina (Met) nel codone 158 (Val158Met). L'SNP rs4680 (c.472G > A) è una mutazione missenso che porta a una riduzione di quattro volte dell'enzima COMT. Gli individui con il genotipo Val/Val hanno la più alta attività di COMT, quelli con il genotipo Met/Met hanno l'attività più bassa di COMT e gli individui eterozigoti sono intermedi.11,12 È probabile che nel PONV siano coinvolti percorsi che coinvolgono specifici neurotrasmettitori e i loro recettori, ad esempio dopamina, acetilcolina, istamina, cannabinoidi, sostanza P e 5-idrossitriptamina. Il ruolo della dopamina è fondamentale nella nausea e nel vomito; Il blocco del recettore dopaminergico D2, nell'area postrema, ha un effetto antiemetico. Nei pazienti trattati con inibitori delle COMT, l'aumentata attività dopaminergica porta in modo dose-dipendente a nausea e vomito frequenti e gravi. Obiettivo. Confrontare il genotipo COMT di pazienti con PONV rispetto a controlli privi di PONV e valutare la possibile relazione tra fattori genetici e risposta al desametasone. Nei pazienti con PONV è prevista una percentuale maggiore di alleli con deficienza di COMT rispetto ai controlli senza PONV. METODI: La popolazione dello studio è costituita da tutti i pazienti con PONV inclusi nello studio principale (n=560). Il gruppo di controllo sarà composto da 560 pazienti consenzienti ma che non sviluppano PONV. Genotipizzazione COMT: il DNA genomico sarà estratto da 200 µl di sangue intero utilizzando il kit QIAamp DNA blood mini (QIAGEN, Hombrechtikon, Svizzera). Il polimorfismo COMT Val158Met (rs4680) sarà genotipizzato utilizzando un test di genotipizzazione TaqMan® SNP disponibile in commercio (C_25746809_50, Applied Biosystems, Warrington, UK). Verranno eseguite reazioni da 25 µl utilizzando 50 ng di DNA modello, primer PCR pre-progettati e sonde MGB TaqMan® (marcate con colorante FAMTM e VIC®) secondo le istruzioni del produttore in TaqMan® Universal PCR Master Mix utilizzando un iCycler iQ sistema di rilevamento (Bio-Rad, Hercules, CA). Analisi: i ricercatori analizzeranno le frequenze alleliche e genotipiche, l'equilibrio di Hardyweinberg, il linkage disequilibrium e gli aplotipi. L'associazione dei singoli SNP e degli aplotipi con l'occorrenza di PONV sarà classificata e analizzata mediante test esatto di Fisher o test Chi-quadrato e analisi di regressione (logistica, univariata e multivariata). La relazione delle interazioni gene-gene con quella del PONV sarà valutata mediante analisi di regressione multivariata. Le analisi saranno eseguite utilizzando il software Haploview v1. (Broad Institute, Cambridge, USA) e SPSS (versione 19; SPSS Inc, Chicag0, IL).

Protocollo aggiuntivo 3: ruolo dello stato di non fumatori come fattore predittivo di PONV.

BACKGROUND: lo stato di non fumatori è stato costantemente segnalato come un fattore di rischio predittivo indipendente di PONV. A prima vista, questa osservazione empirica è interessante. Tuttavia, ci sono due questioni irrisolte. In primo luogo, non è chiaro perché i pazienti non fumatori siano a maggior rischio di PONV e, di conseguenza, i pazienti fumatori siano "protetti". Ad esempio, i ricercatori non sono riusciti a mostrare alcun beneficio della somministrazione transcutanea perioperatoria (a breve termine) di nicotina per la prevenzione del PONV. In secondo luogo, nessun punteggio di rischio PONV ha mostrato sensibilità e specificità soddisfacenti, limitando ampiamente la loro applicabilità clinica. È stato sostenuto che uno dei punti deboli di questi punteggi era che lo stato di non fumatore era mal definito ed era trattato in modo puramente dicotomico. Ad esempio, non è chiaro a partire da quale durata dell'astinenza l'effetto protettivo precedentemente PONV verrà perso in un ex fumatore. Inoltre, non è noto se i "fumatori accaniti" siano più protetti. Infine, ci sono vari modi per consumare il tabacco; è stato anche dimostrato che il tabacco da fiuto riduce il rischio di PONV. OBIETTIVI: 1. Per verificare se il rischio di PONV differisce tra fumatori non, ex e attuali. 2. Verificare se esiste una relazione dose-effetto tra la quantità di fumo di tabacco e il rischio di PONV. 3. Testare negli ex fumatori una relazione tra la durata della cessazione del fumo e il rischio di PONV. METODI: Ai pazienti che partecipano allo studio principale verrà chiesto, prima dell'intervento, di compilare un questionario riguardante le abitudini al fumo. I pazienti saranno classificati in non fumatori (esposti o non al fumo passivo), ex fumatori (smesso >1 mese; esposti o non al fumo passivo; sostituti) e fumatori. Verranno registrate le variabili relative alla PONV e al fumo (potenziali confondenti).