進行性固形腫瘍および有害な BRCA 変異を有する患者における経口 PARP 阻害剤である BMN 673 のパイロット試験
2021年2月2日 更新者：Alice Chen, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
バックグラウンド：
- 酵素のポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) ファミリーは、さまざまなデオキシリボ核酸 (DNA) 損傷修復メカニズムを調節することにより、ゲノムの安定性を維持するために重要です。
- タラゾパリブ (BMN 673) は、現在開発中の他のどの PARP 阻害剤よりも高い in vitro 活性を持つ PARP 阻害剤です。 BMN 673 は、乳癌 1 および乳癌 2 (BRCA1/2) およびホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN) 欠損細胞株で単剤合成致死を引き起こすことが示されており、変異を有する腫瘍の動物モデルで強力な抗腫瘍活性を示します。 DNA修復経路。
- BMN 673 は、有害な BRCA 変異を有する進行性卵巣がんおよび乳がんの患者において、有望な単剤活性を示しています。
- このパイロット研究では、腫瘍生検組織のDNA損傷およびアポトーシスマーカーに対するBMN 673の薬力学的効果を評価します。
第一目的：
-進行した卵巣、乳房、またはその他の固形腫瘍および有害な BRCA 変異を有する患者からの腫瘍生検における BMN 673 の薬力学的効果を決定します。
副次的な目的:
- 進行卵巣がんまたは原発性腹膜がんおよび有害な BRCA 変異を有する患者における BMN 673 による治療の奏効率 (完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) を決定します。
- 進行性乳癌および有害な BRCA 変異を有する患者における BMN 673 による治療の奏効率 (CR + PR) を決定します。
- 進行性固形腫瘍 (乳房または卵巣以外) および有害な BRCA 変異を有する患者における BMN 673 による治療の奏効率 (CR + PR) を決定します。
資格:
- -組織学的に確認された卵巣、原発性腹膜、乳房、前立腺、膵臓、胃またはその他の固形腫瘍を有する文書化された有害なBRCA 1または2変異を有する成人患者で、少なくとも1つの標準治療後に疾患が進行したか、許容できる標準治療の選択肢がない。
- -研究登録前の4週間以内に大手術、放射線、または化学療法を受けておらず、以前の治療の毒性から少なくとも適格レベルまで回復しました。
- 18 歳以上の年齢; -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下
- 十分な臓器機能。
- -腫瘍生検を受ける意欲。
研究デザイン:
- BMN 673 は、28 日サイクルで毎日経口投与されます。
投薬は、確立された推奨フェーズ II 用量で、毎日 1000 mcg/日で行われます。
28日。
- コホートあたり合計 12 人の評価可能な患者、合計 36 人の患者を獲得する予定です。 評価できない一部の患者を考慮して、発生上限は 42 人の患者です。
- 腫瘍生検は、ベースライン（投与前）で必須となり、その後、8日目のBMN 673の約3〜6時間後に必須となります。 オプションの腫瘍生検は、疾患の進行時に収集することもできます。
スキーマ
- BMN 673 は、28 日サイクルで毎日経口投与されます
- 腫瘍生検は、ベースライン（治療前）およびサイクル1日8の投与後3〜6時間で実施されます。 オプションの腫瘍生検は、疾患の進行時に収集することもできます。 腫瘍生検は、プロテアーゼ活性化受容体（PAR）レベル、>=H2A.Xバリアントヒストン（H2AX）、切断されたカスパーゼ3、切除修復交差補完グループ1（ERCC1）、pNbs1、XPFなどのDNA損傷応答マーカーについて評価されます。 RAD51、pT1989ATR、毛細血管拡張性失調症および Rad3 関連タンパク質 (ATR)/毛細血管拡張性失調症変異 (ATM) 活性化の指標として、チェックポイント キナーゼ 1 (chk1) およびチェックポイント キナーゼ 2 (chk2)
- 循環腫瘍細胞（CTC）分析のための血液サンプルは、ベースライン（治療前）、サイクル1日1（投与後3〜6時間）、サイクル1日8（投与後3〜6時間）で収集され、サイクル 2 の 1 日目 (投与後 3 ～ 6 時間)
- 薬物動態（PK）分析用の血液サンプルは、サイクル1日1の投与前、および投与後0.5、1、2、3、4、6、8、および24時間、サイクル1日8（3-6投与後数時間)、およびサイクル 2 で 1 日目の投与前および投与後 3 ～ 6 時間。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- 酵素のポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) ファミリーは、さまざまなデオキシリボ核酸 (DNA) 損傷修復メカニズムを調節することにより、ゲノムの安定性を維持するために重要です。
- タラゾパリブ (BMN 673) は、現在開発中の他のどの PARP 阻害剤よりも高い in vitro 活性を持つ PARP 阻害剤です。 タラゾパリブ (BMN 673) は、乳癌 1 および乳癌 2 (BRCA1/2) およびホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN) 欠損細胞株で単剤合成致死を引き起こすことが示されており、動物モデルで強力な抗腫瘍活性を持っています。 DNA 修復経路に変異を有する腫瘍の数。
- タラゾパリブ (BMN 673) は、有害な BRCA 変異を有する進行性卵巣がんおよび乳がんの患者において、有望な単剤活性を示しています。
- このパイロット研究では、腫瘍生検組織のDNA損傷およびアポトーシスマーカーに対するタラゾパリブ（BMN 673）の薬力学的効果を評価します。
第一目的：
-進行卵巣、乳房、またはその他の固形腫瘍および有害な BRCA 変異を有する患者からの腫瘍生検におけるタラゾパリブ (BMN 673) の薬力学的効果を決定します。
副次的な目的:
-有害な BRCA 変異を有する患者におけるタラゾパリブ (BMN 673) による治療の奏効率 (完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) を決定します。
資格:
- -組織学的に確認された卵巣、原発性腹膜、乳房、前立腺、膵臓、胃またはその他の固形腫瘍を有する文書化された有害なBRCA 1または2変異を有する成人患者で、少なくとも1つの標準治療後に疾患が進行したか、許容できる標準治療の選択肢がない。
- -研究登録前の4週間以内に大手術、放射線、または化学療法を受けておらず、以前の治療の毒性から少なくとも適格レベルまで回復しました。
- 18 歳以上の年齢; -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下
- 十分な臓器機能。
- -腫瘍生検を受ける意欲。
研究デザイン:
- タラゾパリブ（BMN 673）は、28日サイクルで毎日経口投与されます。
- 投薬は、28 日間、毎日 1000 マイクログラム/日の確立された推奨フェーズ II 用量で行われます。
- 試験の主要な薬力学的エンドポイントを満たすために、一致した評価可能なベースラインと8日目の生検で合計12人の患者を獲得する予定です。 生検が評価できない（すなわち、腫瘍含有量が 5% 未満の）一部の患者を考慮に入れるため、発生上限は 24 人の患者です。 客観的反応について評価可能な患者の数は、試験の副次的な目的に関連していますが、発生の完了を決定する際には考慮されません。
- 腫瘍生検は、ベースライン（投与前）で必須となり、その後、8日目にタラゾパリブ（BMN 673）の約3〜6時間後に行われます。 オプションの腫瘍生検は、腫瘍体積の 10 ～ 19% の増加が観察される再ステージングに続くサイクルの 1 日目 (+/- 2 日) のいずれかに収集することもできます (固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) による)。基準) 患者が少なくとも 4 サイクル、または疾患の進行時に研究を受けている場合。
研究の種類
介入
入学 (実際)
9
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～120年 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
- 包含基準:
-病的乳がん1および乳がん2（BRCA 1または2）変異が文書化された成人患者で、組織学的に確認された卵巣、原発性腹膜、乳房、前立腺、膵臓、胃またはその他の固形腫瘍があり、少なくとも1つの標準治療後に疾患が進行したか、または受け入れられる標準治療の選択肢がない。
卵巣がんの患者は、以前にプラチナベースの治療を受けている必要があります
カルボプラチン、シスプラチン、またはその他の有機白金化合物を含む原疾患の管理のための化学療法レジメン。 この初期治療には、腹腔内治療、地固め、生物学的/標的（非細胞毒性）薬剤、または外科的または非外科的治療後に実施される拡張療法が含まれる場合があります。
評価。 プラチナ感受性およびプラチナ耐性疾患の両方を有する卵巣癌患者が適格である。 プラチナ抵抗性疾患の患者は適格ではありません。
-転移性疾患の患者は、登録前に転移性疾患に対して少なくとも1つの標準治療（SOC）治療を受けている必要があります
- 18 歳以上の年齢。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下
- 3か月以上の平均余命。
患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
- 3,000/mcL以上の白血球
- 絶対好中球数が1,500/mcL以上
- 100,000/mcL以上の血小板
- -総ビリルビンが通常の施設上限の1.5倍以下
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 血清グルタミン酸 - オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) が正常値の施設上限の 3 倍以下
- -クレアチニンが通常の制度的上限の1.5倍以下
また
--クレアチニンレベルが施設の正常値を超える患者の場合、クレアチニンクリアランスが60 mL /分以上。
BMN 673 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由とPARP阻害剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究治療を完了してから30日後。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびBMN 673投与の完了後3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
- 患者は、錠剤またはカプセル全体を飲み込むことができなければなりません。 経鼻胃管または G チューブ投与は許可されていません。 薬物を飲み込み、保持、または吸収する能力を損なう胃腸疾患は許可されていません。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
- ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 陽性の進行性乳癌または卵巣癌の患者は、高度な設定で少なくとも 2 つの全身療法を受けている必要があります。
- 前立腺がんの患者は、治療中に病気の進行の証拠がある限り、研究中にゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストによる治療を受け続けることができます。
除外基準:
- -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者。 PARP阻害剤による治療歴のある患者は不適格です。
- -他の治験薬を受けている患者。
- 既知の活動性脳転移または癌性髄膜炎の患者は、この臨床試験から除外されます。 脳転移疾患の状態が、脳転移の治療後 4 週間以上安定している患者は、治験責任医師の裁量で参加する資格があります。
- BMN 673の活性または薬物動態に影響を与える可能性のある薬物または物質を投与されている被験者の適格性は、主任研究員による審査後に決定されます。
- -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
- 妊娠中の女性は、開発中の胎児に対する治験薬の影響が不明であるため、この治験から除外されています。
- 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、BMN 673 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます。
- ワルファリンなどのクマリン誘導体抗凝固剤の使用が必要な患者は除外されます。 低分子量ヘパリンは、予防または治療目的での使用が認められています。 低用量のワルファリン (1 mg/日以下) は許可されています。
- 現在授乳中の女性
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：1/タラゾパリブ (BMN 673)
単剤
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ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 阻害剤;乳癌 1 および乳癌 2 (BRCA1/2) およびホスファターゼおよびテンシンホモログ (PTEN) 欠損細胞株で単剤合成致死を引き起こすことが示されており、変異を有する腫瘍の動物モデルで強力な抗腫瘍活性を持っていますデオキシリボ核酸 (DNA) 修復経路。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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8日目の生検で少なくとも4％の核領域陽性（NAP）γH2AXであると定義された、持続的な進行性疾患（PD）応答を達成した参加者の割合
時間枠：サイクル 1、8 日目
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デオキシリボ核酸 (DNA) 損傷応答に対する薬物効果の評価は、コア生検によって得られた腫瘍細胞の核内の DNA 損傷修復マーカー γH2A (ヒストンファミリーメンバー X、H2AX のリン酸化型) を測定する免疫蛍光アッセイを使用して実行されます。
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サイクル 1、8 日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害な乳がん（BRCA）変異を有する参加者におけるタラゾパリブ（BMN 673）による治療の奏効率（完全奏効（CR）+部分奏効（PR））
時間枠：再ステージスキャンは、治療終了まで（平均7か月）、2サイクル（8週間）ごとに実施されます。
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反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST)1 によって評価されます。
1 ガイドライン;再ステージング スキャンは 2 サイクルごとに実行されます。
完全奏効 (CR) は、すべての標的病変の消失です。
病理学的リンパ節 (標的か非標的かを問わず) は、短軸が 10 mm 未満に縮小している必要があります。
部分奏効 (PR) は、ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少したことです。
また、進行は、研究における最小の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加することです (これには、研究で最小の場合はベースラインの合計が含まれます)。
1 つ以上の新しい病変の出現も進行と見なされます。
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再ステージスキャンは、治療終了まで（平均7か月）、2サイクル（8週間）ごとに実施されます。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害事象の共通用語基準（CTCAE v5.0）によって評価された重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠：治療の同意書に署名して研究を中止する日付、約28か月と24日。
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これは、有害事象の共通用語基準（CTCAE v5.0）によって評価された重篤および重篤でない有害事象のある参加者の数です。
重大でない有害事象とは、不都合な医学的出来事です。
重大な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、正常な生活機能の障害、先天異常/先天性欠損症、または患者を危険にさらす重要な医学的事象につながる有害事象または疑わしい副作用です。または対象であり、前述の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
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治療の同意書に署名して研究を中止する日付、約28か月と24日。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Litton JK, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz SA, Goncalves A, Lee KH, Fehrenbacher L, Yerushalmi R, Mina LA, Martin M, Roche H, Im YH, Quek RGW, Markova D, Tudor IC, Hannah AL, Eiermann W, Blum JL. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):753-763. doi: 10.1056/NEJMoa1802905. Epub 2018 Aug 15.
- de Bono J, Ramanathan RK, Mina L, Chugh R, Glaspy J, Rafii S, Kaye S, Sachdev J, Heymach J, Smith DC, Henshaw JW, Herriott A, Patterson M, Curtin NJ, Byers LA, Wainberg ZA. Phase I, Dose-Escalation, Two-Part Trial of the PARP Inhibitor Talazoparib in Patients with Advanced Germline BRCA1/2 Mutations and Selected Sporadic Cancers. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):620-629. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1250. Epub 2017 Feb 27.
- Wilsker DF, Barrett AM, Dull AB, Lawrence SM, Hollingshead MG, Chen A, Kummar S, Parchment RE, Doroshow JH, Kinders RJ. Evaluation of Pharmacodynamic Responses to Cancer Therapeutic Agents Using DNA Damage Markers. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3084-3095. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2523. Epub 2019 Feb 21.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2014年2月4日
一次修了 (実際)
2020年3月26日
研究の完了 (実際)
2020年3月26日
試験登録日
最初に提出
2013年11月16日
QC基準を満たした最初の提出物
2013年11月19日
最初の投稿 (見積もり)
2013年11月21日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年2月23日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年2月2日
最終確認日
2021年2月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。