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Essai pilote du BMN 673, un inhibiteur oral de PARP, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de mutations délétères de BRCA

2 février 2021 mis à jour par: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Arrière-plan:

  • La famille d'enzymes poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) est essentielle au maintien de la stabilité génomique en régulant divers mécanismes de réparation des dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN).
  • Le talazoparib (BMN 673) est un inhibiteur de PARP avec une plus grande activité in vitro que tout autre inhibiteur de PARP actuellement en développement. Il a été démontré que le BMN 673 provoque une létalité synthétique à agent unique dans les lignées cellulaires déficientes en cancer du sein 1 et cancer du sein 2 (BRCA1/2) et en homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN) et possède une puissante activité antitumorale dans des modèles animaux de tumeurs porteuses de mutations dans les voies de réparation de l'ADN.
  • Le BMN 673 montre une activité prometteuse en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer avancé de l'ovaire et du sein porteur de mutations BRCA délétères.
  • Cette étude pilote évaluera les effets pharmacodynamiques du BMN 673 sur les dommages à l'ADN et les marqueurs d'apoptose dans les tissus de biopsie tumorale.

Objectif principal:

-Déterminer l'effet pharmacodynamique du BMN 673 dans les biopsies tumorales de patients atteints de tumeurs avancées de l'ovaire, du sein ou d'autres tumeurs solides et de mutations délétères de BRCA.

Objectifs secondaires :

  • Déterminer le taux de réponse (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP) du traitement par BMN 673 chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien ou péritonéal primitif avancé et de mutations délétères BRCA.
  • Déterminer le taux de réponse (RC + RP) du traitement par BMN 673 chez les patientes atteintes d'un carcinome du sein avancé et de mutations délétères de BRCA.
  • Déterminer le taux de réponse (RC + PR) du traitement par BMN 673 chez les patients atteints d'une tumeur solide avancée (autre que du sein ou de l'ovaire) et de mutations BRCA délétères.

Admissibilité:

  • Patients adultes présentant des mutations délétères BRCA 1 ou 2 documentées avec une tumeur ovarienne, péritonéale primaire, du sein, de la prostate, du pancréas, de l'estomac ou d'une autre tumeur solide confirmée histologiquement dont la maladie a progressé après au moins un traitement standard ou qui n'ont pas d'options de traitement standard acceptables.
  • Aucune intervention chirurgicale majeure, radiothérapie ou chimiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude, et récupéré des toxicités des traitements antérieurs au moins jusqu'aux niveaux d'éligibilité.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans ; Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur à 2
  • Fonction organique adéquate.
  • Volonté de subir des biopsies tumorales.

Étudier le design:

  • BMN 673 sera administré par voie orale chaque jour en cycles de 28 jours.

  • Le dosage sera à la dose de phase II recommandée établie de 1000 mcg/jour chaque jour pour

    28 jours.

  • Nous prévoyons d'accumuler un total de 12 patients évaluables par cohorte pour un total de 36 patients. Pour tenir compte de certains patients qui ne seront pas évaluables, le plafond d'acquisition est de 42 patients.
  • Les biopsies tumorales seront obligatoires au départ (pré-dose), puis environ 3 à 6 heures après BMN 673 au jour 8. Une biopsie tumorale facultative peut également être prélevée au moment de la progression de la maladie.

SCHÉMA

  • BMN 673 est administré par voie orale chaque jour en cycles de 28 jours
  • Des biopsies tumorales seront effectuées au départ (prétraitement) et 3 à 6 heures après l'administration du cycle 1 jour 8. Une biopsie tumorale facultative peut également être prélevée au moment de la progression de la maladie. Les biopsies tumorales seront évaluées pour les niveaux de récepteurs activés par la protéase (PAR), les marqueurs de réponse aux dommages à l'ADN tels que > = H2A.X Variant Histone (H2AX), la caspase 3 clivée, le groupe 1 de complémentation croisée de réparation par excision (ERCC1), pNbs1, XPF, RAD51 et pT1989ATR, et, en tant qu'indicateurs de l'activation de l'ataxie télangiectasie et de la protéine liée à Rad3 (ATR)/ataxie télangiectasie mutée (ATM), Checkpoint kinase 1 (chk1) et Checkpoint kinase 2 (chk2)
  • Des échantillons de sang pour les analyses de cellules tumorales circulantes (CTC) seront prélevés au départ (pré-traitement), le cycle 1 jour 1 (3-6 heures après la dose), le cycle 1 jour 8 (3-6 heures après la dose), et au cycle 2 jour 1 (3 à 6 heures après la dose)
  • Des échantillons de sang pour analyse pharmacocinétique (PK) seront prélevés au cycle 1 jour 1 pré-dose et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6,8 et 24 heures après dose, au cycle 1 jour 8 (3-6 heures après la dose), et au cycle 2 jour 1 avant la dose et 3 à 6 heures après la dose.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • La famille d'enzymes poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) est essentielle au maintien de la stabilité génomique en régulant divers mécanismes de réparation des dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN).
  • Le talazoparib (BMN 673) est un inhibiteur de PARP avec une plus grande activité in vitro que tout autre inhibiteur de PARP actuellement en développement. Il a été démontré que le talazoparib (BMN 673) provoque une létalité synthétique à agent unique dans les lignées cellulaires déficientes en cancer du sein 1 et cancer du sein 2 (BRCA1/2) et en phosphatase et homologue de la tensine (PTEN), et possède une puissante activité antitumorale dans des modèles animaux des tumeurs porteuses de mutations dans les voies de réparation de l'ADN.
  • Le talazoparib (BMN 673) montre une activité prometteuse en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer avancé de l'ovaire et du sein porteur de mutations BRCA délétères.
  • Cette étude pilote évaluera les effets pharmacodynamiques du talazoparib (BMN 673) sur les dommages à l'ADN et les marqueurs d'apoptose dans le tissu de biopsie tumorale.

Objectif principal:

-Déterminer l'effet pharmacodynamique du talazoparib (BMN 673) dans les biopsies tumorales de patients atteints de tumeurs avancées de l'ovaire, du sein ou d'une autre tumeur solide et de mutations BRCA délétères.

Objectifs secondaires :

-Déterminer le taux de réponse (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP) du traitement par talazoparib (BMN 673) chez les patients présentant des mutations délétères BRCA.

Admissibilité:

  • Patients adultes présentant des mutations délétères BRCA 1 ou 2 documentées avec une tumeur ovarienne, péritonéale primaire, du sein, de la prostate, du pancréas, de l'estomac ou d'une autre tumeur solide confirmée histologiquement dont la maladie a progressé après au moins un traitement standard ou qui n'ont pas d'options de traitement standard acceptables.
  • Aucune intervention chirurgicale majeure, radiothérapie ou chimiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude, et récupéré des toxicités des traitements antérieurs au moins jusqu'aux niveaux d'éligibilité.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans ; Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur à 2
  • Fonction organique adéquate.
  • Volonté de subir des biopsies tumorales.

Étudier le design:

  • Le talazoparib (BMN 673) sera administré par voie orale chaque jour en cycles de 28 jours.
  • Le dosage sera à la dose de Phase II recommandée établie de 1000 microgrammes/jour chaque jour pendant 28 jours.
  • Pour atteindre le critère d'évaluation pharmacodynamique principal de l'essai, nous prévoyons de recruter un total de 12 patients avec des biopsies de référence et au jour 8 appariées et évaluables. Pour tenir compte de certains patients dont les biopsies ne seront pas évaluables (c'est-à-dire qu'elles contiendront < 5 % de contenu tumoral), le plafond d'accumulation est de 24 patients. Le nombre de patients évaluables pour la réponse objective, bien que pertinent par rapport à l'objectif secondaire de l'essai, ne sera pas pris en compte pour déterminer l'achèvement de la régularisation.
  • Les biopsies tumorales seront obligatoires au départ (pré-dose), puis environ 3 à 6 heures après le talazoparib (BMN 673) au jour 8. Une biopsie tumorale facultative peut également être prélevée soit au jour 1 (+/- 2 jours) du cycle après toute nouvelle stadification au cours de laquelle une augmentation de 10 à 19 % du volume tumoral est observée (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) critères) si le patient a été à l'étude pendant au moins 4 cycles, ou au moment de la progression de la maladie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

9

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 120 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Patientes adultes atteintes de mutations délétères documentées du cancer du sein 1 et du cancer du sein 2 (BRCA 1 ou 2) avec des tumeurs ovariennes, péritonéales primitives, du sein, de la prostate, du pancréas, de l'estomac ou d'une autre tumeur solide confirmées histologiquement, dont la maladie a progressé après au moins un traitement standard ou qui n'ont pas d'options de traitement standard acceptables.

Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire doivent avoir un traitement préalable à base de platine

régime chimiothérapeutique pour la prise en charge de la maladie primaire contenant du carboplatine, du cisplatine ou un autre composé organoplatinique. Ce traitement initial peut avoir inclus une thérapie intrapéritonéale, une consolidation, des agents biologiques/ciblés (non cytotoxiques) ou une thérapie prolongée administrée après une intervention chirurgicale ou non chirurgicale.

évaluation. Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire atteintes à la fois d'une maladie sensible au platine et d'une maladie résistante au platine sont éligibles. Les patients atteints d'une maladie réfractaire au platine ne sont PAS éligibles.

Les patients atteints de maladie métastatique doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement standard de soins (SOC) pour la maladie métastatique avant l'inscription

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2
  • Espérance de vie supérieure à 3 mois.

  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
    • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
    • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
    • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Aspartate aminotransférase (AST) Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) Transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 3 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
    • créatinine inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale

OU

-- clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle.

Les effets du BMN 673 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de PARP sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et pour 30 jours après la fin du traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration du BMN 673.

  • Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés entiers ou des gélules. L'administration nasogastrique ou par tube G n'est pas autorisée. Toute maladie gastro-intestinale qui altérerait la capacité d'avaler, de retenir ou d'absorber le médicament n'est pas autorisée.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou d'un cancer de l'ovaire positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) doivent avoir reçu au moins deux lignes de traitement systémique dans le cadre avancé.
  • Les patients atteints d'un cancer de la prostate peuvent continuer à recevoir un traitement avec des agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pendant l'étude, tant qu'il existe des preuves de progression de la maladie pendant le traitement.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de PARP ne sont pas éligibles.
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique. Les patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant une période supérieure ou égale à 4 semaines après le traitement des métastases cérébrales sont éligibles pour participer à la discrétion de l'investigateur principal.
  • L'éligibilité des sujets recevant des médicaments ou des substances susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du BMN 673 sera déterminée après examen par le chercheur principal.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus en développement sont inconnus.
  • Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le BMN 673. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
  • Les patients qui nécessitent l'utilisation d'anticoagulants dérivés de la coumarine tels que la warfarine sont exclus. L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée à des fins prophylactiques ou thérapeutiques. La warfarine à faible dose (inférieure ou égale à 1 mg/jour) est autorisée.
  • Femmes qui allaitent actuellement

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: 1/Talazoparib (BMN 673)
Agent unique
Médicament: BMN 673
Inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP); il a été démontré qu'il provoque une létalité synthétique à agent unique dans les lignées cellulaires déficientes en cancer du sein 1 et cancer du sein 2 (BRCA1 / 2) et en phosphatase et homologue de la tensine (PTEN), et possède une activité antitumorale puissante dans des modèles animaux de tumeurs hébergeant des mutations dans voies de réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN).
Autres noms:
  • Talazoparib

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants qui obtiennent une réponse progressive soutenue à la maladie (MP), définie comme étant au moins 4 % de γH2AX de zone nucléaire positive (NAP) lors de la biopsie du jour 8
Délai: Cycle 1, jour 8
L'évaluation de l'effet du médicament sur la réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) sera effectuée à l'aide d'essais d'immunofluorescence pour mesurer le marqueur de réparation des dommages à l'ADN γH2A (la forme phosphorylée du membre de la famille des histones X, H2AX) dans le noyau des cellules tumorales obtenues par biopsie au trocart.
Cycle 1, jour 8

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP) du traitement par le talazoparib (BMN 673) chez les participants présentant des mutations délétères du cancer du sein (BRCA)
Délai: Des échographies de restadification seront effectuées tous les 2 cycles (8 semaines) jusqu'à la fin du traitement (moyenne, 7 mois)
La réponse sera évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)1. 1 lignes directrices ; des analyses de restadification seront effectuées tous les 2 cycles. La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. Et la progression est d'au moins 20% d'augmentation de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l'étude (cela inclut la somme de base si c'est la plus petite à l'étude). L'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression.
Des échographies de restadification seront effectuées tous les 2 cycles (8 semaines) jusqu'à la fin du traitement (moyenne, 7 mois)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 28 mois et 24 jours.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 28 mois et 24 jours.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

4 février 2014

Achèvement primaire (RÉEL)

26 mars 2020

Achèvement de l'étude (RÉEL)

26 mars 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 novembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 novembre 2013

Première publication (ESTIMATION)

21 novembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

23 février 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 février 2021

Dernière vérification

1 février 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 140015
  • 14-C-0015

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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