- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT01989546
Пилотное испытание BMN 673, перорального ингибитора PARP, у пациентов с запущенными солидными опухолями и вредными мутациями BRCA
Фон:
- Семейство ферментов поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) имеет решающее значение для поддержания стабильности генома, регулируя различные механизмы восстановления повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
- Талазопариб (BMN 673) представляет собой ингибитор PARP с большей активностью in vitro, чем любой другой ингибитор PARP, разрабатываемый в настоящее время. Было показано, что BMN 673 вызывает смертность от одного синтетического агента при раке молочной железы 1 и раке молочной железы 2 (BRCA1 / 2) - и фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) - дефицитных клеточных линиях и обладает мощной противоопухолевой активностью в животных моделях опухолей, несущих мутации. в путях репарации ДНК.
- BMN 673 демонстрирует многообещающую моноактивность у пациентов с распространенным раком яичников и молочной железы, содержащим вредные мутации BRCA.
- В этом экспериментальном исследовании будет оцениваться фармакодинамическое воздействие BMN 673 на повреждение ДНК и маркеры апоптоза в ткани биопсии опухоли.
Основная цель:
-Определить фармакодинамический эффект BMN 673 в биоптатах опухолей у пациентов с развитой опухолью яичников, молочной железы или другой солидной опухолью и вредными мутациями BRCA.
Второстепенные цели:
- Определите частоту ответа (полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО) на лечение BMN 673 у пациентов с распространенной карциномой яичников или первичной перитонеальной карциномой и вредными мутациями BRCA.
- Определите частоту ответов (CR + PR) лечения с помощью BMN 673 у пациентов с распространенной карциномой молочной железы и вредными мутациями BRCA.
- Определите частоту ответов (CR + PR) лечения BMN 673 у пациентов с развитой солидной опухолью (кроме молочной железы или яичников) и вредными мутациями BRCA.
Право на участие:
- Взрослые пациенты с документально подтвержденными вредными мутациями BRCA 1 или 2 с гистологически подтвержденными первичными опухолями яичников, брюшины, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка или другой солидной опухолью, у которых заболевание прогрессировало после как минимум одной стандартной терапии или у которых нет приемлемых стандартных вариантов лечения.
- Никаких серьезных хирургических вмешательств, лучевой или химиотерапии в течение 4 недель до включения в исследование и восстановление после токсичности предшествующих методов лечения по крайней мере до приемлемого уровня.
- Возраст больше или равен 18 годам; Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше 2
- Адекватная функция органов.
- Готовность пройти биопсию опухоли.
Дизайн исследования:
- BMN 673 будет вводиться перорально каждый день циклами по 28 дней.
Дозировка будет соответствовать установленной рекомендуемой дозе Фазы II 1000 мкг/день каждый день в течение
28 дней.
- Мы планируем набрать в общей сложности 12 поддающихся оценке пациентов на когорту, всего 36 пациентов. Чтобы учесть некоторых пациентов, которые не будут подлежать оценке, потолок начисления составляет 42 пациента.
- Биопсия опухоли будет обязательной на исходном уровне (до введения дозы), а затем примерно через 3–6 часов после введения BMN 673 на 8-й день. Необязательная биопсия опухоли также может быть собрана во время прогрессирования заболевания.
СХЕМА
- BMN 673 вводят перорально каждый день циклами по 28 дней.
- Биопсия опухоли будет выполняться на исходном уровне (до лечения) и через 3-6 часов после введения дозы в 1-й день 8-го цикла. Необязательная биопсия опухоли также может быть собрана во время прогрессирования заболевания. Биоптаты опухолей будут оцениваться на уровни рецептора, активируемого протеазой (PAR), маркеры реакции на повреждение ДНК, такие как вариантный гистон >=H2A.X (H2AX), расщепленную каспазу 3, перекрестную комплементарную группу 1 эксцизионной репарации (ERCC1), pNbs1, XPF, RAD51 и pT1989ATR, а также, как индикаторы активации атаксии-телеангиэктазии и Rad3-родственного белка (ATR)/мутации атаксии-телеангиэктазии (ATM), киназы 1 контрольной точки (chk1) и киназы 2 контрольной точки (chk2)
- Образцы крови для анализа циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) будут собираться на исходном уровне (до лечения), в день 1 цикла 1 (через 3–6 часов после введения дозы), в день цикла 1 8 (через 3–6 часов после введения дозы) и на цикле 2 день 1 (через 3-6 часов после введения дозы)
- Образцы крови для фармакокинетического (ФК) анализа будут собираться в 1-й день 1-го цикла до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы, в 1-й день цикла 8 (3-6). часов после приема дозы), а во 2-м цикле — 1 день перед приемом и через 3–6 часов после приема.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
- Семейство ферментов поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) имеет решающее значение для поддержания стабильности генома, регулируя различные механизмы восстановления повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
- Талазопариб (BMN 673) представляет собой ингибитор PARP с большей активностью in vitro, чем любой другой ингибитор PARP, разрабатываемый в настоящее время. Было показано, что талазопариб (BMN 673) вызывает синтетическую летальность от одного агента при раке молочной железы 1 и раке молочной железы 2 (BRCA1 / 2) - и гомологах фосфатазы и тензина (PTEN) - дефицитных клеточных линиях, и обладает мощной противоопухолевой активностью на животных моделях. опухолей с мутациями в путях репарации ДНК.
- Талазопариб (BMN 673) демонстрирует многообещающую моноактивность у пациентов с распространенным раком яичников и раком молочной железы, содержащим вредные мутации BRCA.
- В этом пилотном исследовании будет оцениваться фармакодинамическое влияние талазопариба (BMN 673) на повреждение ДНК и маркеры апоптоза в ткани биопсии опухоли.
Основная цель:
-Определить фармакодинамический эффект талазопариба (BMN 673) в биоптатах опухолей у пациентов с развитой опухолью яичников, молочной железы или другой солидной опухолью и вредными мутациями BRCA.
Второстепенные цели:
-Определить частоту ответа (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR) лечения талазопарибом (BMN 673) у пациентов с вредными мутациями BRCA.
Право на участие:
- Взрослые пациенты с документально подтвержденными вредными мутациями BRCA 1 или 2 с гистологически подтвержденными первичными опухолями яичников, брюшины, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка или другой солидной опухолью, у которых заболевание прогрессировало после как минимум одной стандартной терапии или у которых нет приемлемых стандартных вариантов лечения.
- Никаких серьезных хирургических вмешательств, лучевой или химиотерапии в течение 4 недель до включения в исследование и восстановление после токсичности предшествующих методов лечения по крайней мере до приемлемого уровня.
- Возраст больше или равен 18 годам; Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше 2
- Адекватная функция органов.
- Готовность пройти биопсию опухоли.
Дизайн исследования:
- Талазопариб (BMN 673) будет вводиться перорально каждый день циклами по 28 дней.
- Дозирование будет соответствовать установленной рекомендуемой дозе Фазы II 1000 мкг/день каждый день в течение 28 дней.
- Чтобы достичь первичной, фармакодинамической конечной точки исследования, мы планируем набрать в общей сложности 12 пациентов с соответствующими, поддающимися оценке биоптатами на исходном уровне и на 8-й день. Чтобы учесть некоторых пациентов, чьи биопсии не поддаются оценке (т. е. будут содержать <5% содержимого опухоли), потолок накопления составляет 24 пациента. Количество пациентов, поддающихся оценке объективного ответа, хотя и имеет отношение к вторичной цели исследования, не будет учитываться при определении завершения набора.
- Биопсия опухоли будет обязательной на исходном уровне (до введения дозы), а затем примерно через 3–6 часов после приема талазопариба (BMN 673) на 8-й день. Одна необязательная биопсия опухоли также может быть взята либо в 1-й день (+/- 2 дня) цикла после любого повторного определения, при котором наблюдается увеличение объема опухоли на 10-19% (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)). критерии), если пациент находился в исследовании не менее 4 циклов или на момент прогрессирования заболевания.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Взрослые пациенты с документально подтвержденными вредными мутациями рака молочной железы 1 и рака молочной железы 2 (BRCA 1 или 2) с гистологически подтвержденными первичными опухолями яичников, брюшины, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка или другой солидной опухолью, заболевание которых прогрессировало после как минимум одного стандартного лечения или которые не имеют приемлемых стандартных вариантов лечения.
Пациентки с раком яичников должны пройти одно предварительное лечение препаратами на основе платины.
химиотерапевтический режим для лечения основного заболевания, содержащий карбоплатин, цисплатин или другое платиноорганическое соединение. Это начальное лечение могло включать внутрибрюшинную терапию, консолидацию, биологические/таргетные (нецитотоксические) препараты или расширенную терапию, назначаемую после хирургического или нехирургического вмешательства.
оценка. Пациенты с раком яичников как с чувствительным, так и с резистентным к платине заболеванием имеют право на участие. Пациенты с платинорезистентным заболеванием НЕ подходят.
Пациенты с метастатическим заболеванием должны пройти как минимум одну линию стандартного лечения (SOC) лечения метастатического заболевания до включения в исследование.
- Возраст больше или равен 18 годам.
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2
- Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
- лейкоциты больше или равны 3000/мкл
- абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
- тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
- общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 3-кратному установленному верхнему пределу нормы
- креатинин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
ИЛИ
- клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
Воздействие BMN 673 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы PARP обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 30 дней после завершения исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения введения BMN 673.
- Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки или капсулы. Назогастральное введение или введение через желудочно-кишечный тракт не допускается. Любые заболевания желудочно-кишечного тракта, которые нарушают способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не допускаются.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
- Пациенты с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2)-положительным распространенным раком молочной железы или раком яичников должны были получить как минимум две линии системной терапии в запущенных условиях.
- Пациенты с раком предстательной железы могут продолжать получать лечение агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) во время исследования, пока есть признаки прогрессирования заболевания на терапии.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. Пациенты, ранее получавшие лечение любыми ингибиторами PARP, не подходят.
- Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
- Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования. Пациенты, чей статус метастазов в головной мозг оставался стабильным в течение более или равного 4 неделям после лечения метастазов в головной мозг, имеют право участвовать по усмотрению главного исследователя.
- Приемлемость субъектов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые могут повлиять на активность или фармакокинетику BMN 673, будет определяться после рассмотрения главным исследователем.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод неизвестно.
- ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с BMN 673. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
- Пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, исключаются. Низкомолекулярный гепарин разрешен для профилактического или терапевтического применения. Разрешены низкие дозы варфарина (менее или равные 1 мг/день).
- Женщины, которые в настоящее время кормят грудью
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
---|---|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: 1/Талазопариб (BMN 673)
Один агент
|
Ингибитор поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP); было показано, что он вызывает смертность от одного синтетического агента при раке молочной железы 1 и раке молочной железы 2 (BRCA1 / 2) - и фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) - дефицитных клеточных линиях и обладает мощной противоопухолевой активностью в животных моделях опухолей, несущих мутации в Пути репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Процент участников, достигших устойчивого прогрессирующего заболевания (PD), определяемого как не менее 4% положительного γH2AX по площади ядра (NAP) при биопсии на 8-й день.
Временное ограничение: Цикл 1, день 8
|
Оценка влияния препарата на реакцию повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) будет проводиться с использованием иммунофлуоресцентных анализов для измерения маркера восстановления повреждения ДНК γH2A (фосфорилированная форма члена семейства гистонов X, H2AX) в ядре опухолевых клеток, полученных с помощью основной биопсии.
|
Цикл 1, день 8
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Частота ответа (полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО) на лечение талазопарибом (BMN 673) у участников с мутациями злокачественного рака молочной железы (BRCA)
Временное ограничение: Повторное сканирование будет проводиться каждые 2 цикла (8 недель) до конца лечения (в среднем 7 месяцев).
|
Ответ будет оцениваться по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)1.
1 руководство; повторное сканирование будет выполняться каждые 2 цикла.
Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней.
Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.
Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу исходные суммарные диаметры.
И прогрессирование представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за основу наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании).
Появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием.
|
Повторное сканирование будет проводиться каждые 2 цикла (8 недель) до конца лечения (в среднем 7 месяцев).
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v5.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 28 месяцев и 24 дня.
|
Здесь представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0).
Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление.
Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
|
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 28 месяцев и 24 дня.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Litton JK, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz SA, Goncalves A, Lee KH, Fehrenbacher L, Yerushalmi R, Mina LA, Martin M, Roche H, Im YH, Quek RGW, Markova D, Tudor IC, Hannah AL, Eiermann W, Blum JL. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):753-763. doi: 10.1056/NEJMoa1802905. Epub 2018 Aug 15.
- de Bono J, Ramanathan RK, Mina L, Chugh R, Glaspy J, Rafii S, Kaye S, Sachdev J, Heymach J, Smith DC, Henshaw JW, Herriott A, Patterson M, Curtin NJ, Byers LA, Wainberg ZA. Phase I, Dose-Escalation, Two-Part Trial of the PARP Inhibitor Talazoparib in Patients with Advanced Germline BRCA1/2 Mutations and Selected Sporadic Cancers. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):620-629. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1250. Epub 2017 Feb 27.
- Wilsker DF, Barrett AM, Dull AB, Lawrence SM, Hollingshead MG, Chen A, Kummar S, Parchment RE, Doroshow JH, Kinders RJ. Evaluation of Pharmacodynamic Responses to Cancer Therapeutic Agents Using DNA Damage Markers. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3084-3095. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2523. Epub 2019 Feb 21.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 140015
- 14-C-0015
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Прогрессирующий рак молочной железы
-
Advanced BionicsЗавершенныйТяжелая или глубокая потеря слуха | у взрослых пользователей системы Advanced Bionics HiResolution™ Bionic Ear SystemСоединенные Штаты
Клинические исследования БМН 673
-
National Cancer Institute (NCI)Прекращено
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterMedivation, Inc.; BioMarin Pharmaceutical; Translational Research in OncologyЗавершенныйМетастатический рак | Неуточненная солидная опухоль у взрослыхСоединенные Штаты
-
AmgenПрекращеноОстрый миелоидный лейкозСоединенные Штаты, Австралия, Германия
-
BioMarin PharmaceuticalАктивный, не рекрутирующийАхондроплазияСоединенные Штаты, Австралия, Япония, Соединенное Королевство
-
BioMarin PharmaceuticalПрекращеноАхондроплазияСоединенные Штаты
-
BioMarin PharmaceuticalРекрутингНаследственный ангионевротический отек | НАЕСоединенные Штаты, Испания, Австралия
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)ЗавершенныйИнвазивная карцинома молочной железы | HER2/Neu отрицательный | Аденокарцинома молочной железы | Вредоносная мутация гена BRCA1 | Вредоносная мутация гена BRCA2Соединенные Штаты
-
Southwest Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)ЗавершенныйМутация гена BRCA1 | Мутация гена BRCA2 | Рецидивирующая плоскоклеточная карцинома легкого | Плоскоклеточная карцинома легкого IV стадии AJCC v7 | Мутация гена BRIP1 | Мутация гена PALB2 | Мутация гена ATM | Мутация гена ATR | Генная мутация CHEK2 | Мутация гена NBN | Мутация гена RAD51 | Генная мутация CHEK1 | Генная мутация FANCA и другие заболеванияСоединенные Штаты, Канада
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Активный, не рекрутирующийМутация гена BRCA1 | Мутация гена BRCA2 | Метастатическое злокачественное новообразование | Продвинутое злокачественное новообразование | Рецидивирующее злокачественное новообразование | Рефрактерное злокачественное новообразование | Мутация гена PALB2 | Мутация гена ATMСоединенные Штаты
-
National Cancer Institute (NCI)ОтозванСтадия IIIA немелкоклеточного рака легкого | Стадия IIIB немелкоклеточного рака легкого | Плоскоклеточный рак головы и шеи | Стадия IV немелкоклеточного рака легкого | Метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы | Рецептор эстрогена отрицательный | HER2/Neu отрицательный | Рецептор прогестерона... и другие заболевания