再発または難治性の多発性骨髄腫患者の治療におけるトラメチニブと Akt 阻害剤 GSK2141795

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に特定されていない多発性骨髄腫を患っていなければなりません (NOS) (10028566)

• 患者は、以下の少なくとも 1 つとして定義される測定可能な疾患を患っていなければなりません (資格を決定するためのこれらのベースライン臨床検査は、登録前 28 日以内に取得する必要があります)。

  • 血清 M タンパク質 >= 0.5 g/dl (>= 5 g/l)
  • 尿中 M タンパク質 >= 200 mg/24 時間
  • 血清遊離軽鎖 (FLC) アッセイ: FLC レベル >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) および異常な血清遊離軽鎖比 (< 0.26 または > 1.65) が関与
  • 生検により形質細胞腫が証明された（最初の治験薬投与から28日以内に測定する必要がある）。事前の生検は許容されます
  • 血清タンパク質電気泳動がルーチンの M タンパク質測定に信頼できない場合は、比濁法または比濁法による定量的な免疫グロブリン レベルが追跡されます。
• 多発性骨髄腫 (MM) の診断と、少なくとも 2 種類の治療を受けた後の再発または再発/難治性状態の記録
• 腫瘍の変異状態を確認する文書化された臨床検査結果をスクリーニング時に取得する必要があります。変異状態を判定できない患者は不適格とみなされます。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 平均余命が6か月を超える
• 経口投与された薬剤を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大規模切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸異常がないこと
• 以前のすべての治療関連毒性は、登録時に有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン (v)4 グレード =< 1 (脱毛症を除く) でなければなりません。以前の抗がん剤治療に起因すると考えられる毒性があり、治癒が期待できず、長期にわたる後遺症を引き起こす被験者は登録が許可されます。
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 8 g/dL
• 血小板 >= 50 x 10^9/L
• アルブミン >= 2.5 g/dL
• 総ビリルビン = < 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ビリルビンが分画され、直接ビリルビン < 35% の場合、分離ビリルビン > 1.5 x ULN は許容されます)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 x 施設内 ULN
• 血清クレアチニン =< 1.5 mg/dL または 計算クレアチニン クリアランス (Cockroft-Gault 式) >= 30 mL/分 または 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 30 mL/分
• プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.5 x 施設内 ULN
• 空腹時血清グルコース < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• 心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集スキャン（MUGA）による左心室駆出率（LVEF）>= 施設の正常下限（LLN）以上

• 以前に 2 型糖尿病またはステロイド誘発性糖尿病と診断された被験者は、追加の以下の基準も満たさなければなりません。

  • 登録の6か月以上前に糖尿病と診断されている
  • スクリーニング来院時のヘモグロビン A1C (HbA1C) =< 8%
• 妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。妊娠の可能性のある女性は、プロトコール療法の開始前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびトラメチニブ投与完了後4か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 別の悪性腫瘍の病歴;例外: 3 年間無病の患者、または完全切除された非黒色腫皮膚がんの病歴のある患者、および/または低進行性の二次悪性腫瘍の患者は適格です。二次悪性腫瘍が上記の要件を満たしているかどうか不明な場合は、がん治療評価プログラム (CTEP) の医療モニターに相談してください。
• 間質性肺疾患または肺炎の病歴
• 現在インスリンを必要としている糖尿病。ステロイド誘発性高血糖の病歴のある被験者は、スクリーニング来院時の HbA1C =< 8% であることを条件として登録できます。
• -ランダム化前28日以内の大規模な手術、広範な放射線療法、遅発性毒性を伴う化学療法、生物学的療法、または免疫療法、および/または登録前14日以内の毎日または毎週の化学療法またはその他の承認された抗骨髄腫療法（遅発性毒性の可能性なし）
• -トラメチニブの最初の投与前および研究中の28日以内の他の治験薬の使用
• 症候性または未治療の軟髄膜転移または脳転移または脊髄圧迫
• トラメチニブまたは賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）またはGSK214795に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅発型過敏症反応または特異体質がある

• 禁止されている薬物を現在使用している。以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています。

  • 研究治療中の他の抗がん療法。 (注: 食欲増進剤として使用されるメゲストロール [Megace] は許可されています)
  • ビスホスホネートとの同時治療は許可されています。ただし、治験治療の初回投与前に治療を開始する必要があります。骨疾患のない患者に対するビスホスホネートの予防的使用は、骨粗鬆症の治療を除き許可されていない
  • 研究中は、すべてのハーブサプリメントの同時使用が禁止されています（セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ[馬黄]、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン[DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、または高麗人参が含まれますが、これらに限定されません）。
• in vitro データは、GSK2141795 がシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) 基質であることを示しています。 CYP3A4 を強力に阻害する薬剤は、被験者の GSK2141795 曝露の増加につながる可能性があるため、禁止するか、慎重に使用する必要があります。シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) の強力な誘導物質であり、GSK2141795 の曝露量を低下させる可能性のある薬剤も禁止されるべきです。 GSK2141795 はまた、シトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 8 (CYP2C8) (50% 阻害濃度 [IC50] 3 mcM) および CYP3A4 (IC50 11 mcM) の中程度の in vitro 阻害剤であるようです。治療指数が狭い CYP3A4 または CYP2C8 の基質である薬剤は禁止される場合があります。 CYP3A4 または CYP2C8 の基質に敏感な薬剤は注意して使用する必要があります

• 網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の病歴または現在の証拠/リスク：

  • RVOまたはRPEDの病歴、またはRVOまたはRPEDの素因（例、制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）
  • 眼科検査によって評価される、新たな視神経乳頭カッピングの証拠、新たな視野欠損の証拠、眼圧 > 21 mmHg など、RVO または RPED の危険因子と考えられる目に見える網膜の病理

• 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠:

  • 左心室駆出率 (LVEF) < LLN
  • バゼットの式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 フリデリシア補正 QT 間隔 (QTcB) >= 480 ミリ秒 (脚ブロックのある被験者の場合は >= 500 ミリ秒)
  • 現在の臨床的に重大な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：無作為化前30日以上にわたり心房細動が制御されている患者が対象となる）
  • 第 2 度 (II 型) または第 3 度房室 (AV) ブロックを含む、その他の臨床的に重大な心電図 (ECG) 異常
  • 心臓内除細動器またはペースメーカーを装着している被験者
  • -ランダム化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
  • ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義される、現在のクラスIIうっ血性心不全の病歴または証拠
  • 治療抵抗性高血圧は、降圧療法によって制御できない収縮期血圧 > 140 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg として定義されます。
  • 既知の心臓転移
• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症（慢性または治癒したHBVおよびHCV感染症は例外として許可されます）
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 研究薬は妊婦または授乳中の母親に投与してはなりません。妊娠の可能性のある女性には、妊娠を避け、効果的な避妊方法を使用するようアドバイスされるべきです。妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、事前に精管切除術を受けているか、効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります。トラメチニブの投与中に女性患者または患者の女性パートナーが妊娠した場合、胎児への潜在的危険性について患者およびパートナー（該当する場合）に説明する必要があります。これらの潜在的なリスクは GSK2141795 にも適用される可能性があります