Trametinib en Akt-remmer GSK2141795 bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd multipel myeloom niet anders gespecificeerd (NOS) hebben (10028566)

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd als ten minste een van de volgende (deze baseline laboratoriumonderzoeken om te bepalen of ze in aanmerking komen, moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn verkregen):

  • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Urine M-proteïne >= 200 mg/24 u
  • Serumvrije lichte ketens (FLC)-assay: betrokken FLC-niveau >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) en een abnormale serumvrije lichte ketenverhouding (< 0,26 of > 1,65)
  • Biopsie bewezen plasmacytoom (moet worden gemeten binnen 28 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel); voorafgaande biopsie is acceptabel
  • Als de serumeiwitelektroforese onbetrouwbaar is voor routinematige M-eiwitmetingen, zullen kwantitatieve immunoglobulinespiegels op nefelometrie of turbidimetrie worden gevolgd
• Een diagnose van multipel myeloom (MM) en documentatie van recidiverende of recidiverende/refractaire status na ten minste 2 eerdere therapielijnen
• Bij de screening moeten gedocumenteerde laboratoriumresultaten worden verkregen die de mutatiestatus van de tumor bevestigen; patiënten bij wie de mutatiestatus niet kan worden bepaald, komen niet in aanmerking
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)4 graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van registratie; proefpersonen met toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie en waarvan niet wordt verwacht dat ze verdwijnen en resulteren in langdurige gevolgen, mogen worden ingeschreven
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Bloedplaatjes >= 50 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockroft-Gault formule) >= 30 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 30 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele ULN
• Nuchtere serumglucose < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA)

• Proefpersonen bij wie eerder diabetes type 2 of door steroïden geïnduceerde diabetes is vastgesteld, moeten ook aan de volgende aanvullende criteria voldoen:

  • Diagnose van diabetes >= 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Hemoglobine A1C (HbA1C) =< 8% bij screeningsbezoek
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van trametinib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit; uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking; raadpleeg de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Diabetes mellitus die momenteel insuline nodig heeft; proefpersonen met een voorgeschiedenis van steroïde-geïnduceerde hyperglykemie kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat HbA1C bij screeningbezoek = < 8% is
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie of andere goedgekeurde antimyeloomtherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trametinib en tijdens het onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO) of GSK214795

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)
• In vitro gegevens geven aan dat GSK2141795 een cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) substraat is; geneesmiddelen die CYP3A4 krachtig remmen, kunnen leiden tot verhoogde GSK2141795-blootstelling bij proefpersonen en moeten worden verboden of met voorzichtigheid worden gebruikt; geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) en die kunnen leiden tot lagere blootstellingen aan GSK2141795, moeten ook worden verboden; GSK2141795 lijkt ook een matige in vitro remmer te zijn van cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8) (50% remmende concentratie [IC50] 3 mcM) en CYP3A4 (IC50 11 mcM); geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of CYP2C8 met een smalle therapeutische breedte kunnen verboden zijn; geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4 of CYP2C8 moeten met voorzichtigheid worden gebruikt

• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED):

  • Voorgeschiedenis van RVO of RPED, of predisponerende factoren voor RVO of RPED (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus, of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of RPED, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mmHg

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Bazett-formule Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcB) >= 480 msec (>= 500 msec voor proefpersonen met bundeltakblok)
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Andere klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), waaronder tweede (2e) graads (type II) of derde (3e) graads atrioventriculair (AV) blok
  • Proefpersoon met intracardiale defibrillators of pacemakers
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Het onderzoeksgeneesmiddel mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing); deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op GSK2141795