Trametinibe e Inibidor Akt GSK2141795 no Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter mieloma múltiplo sem outra especificação (NOS) confirmado histológica ou citologicamente (10028566)

• Os pacientes devem ter doença mensurável definida como pelo menos um dos seguintes (esses estudos laboratoriais de linha de base para determinar a elegibilidade devem ser obtidos dentro de 28 dias antes da inscrição):

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Proteína M na urina >= 200 mg/24 h
  • Ensaio de cadeias leves livres (FLC) no soro: nível de FLC envolvido >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) e uma relação de cadeia leve livre no soro anormal (< 0,26 ou > 1,65)
  • Plasmocitoma comprovado por biópsia (deve ser medido em até 28 dias após a administração do primeiro medicamento do estudo); biópsia prévia é aceitável
  • Se a eletroforese de proteína sérica não for confiável para medição de proteína M de rotina, os níveis quantitativos de imunoglobulina na nefelometria ou turbidimetria serão seguidos
• Um diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) e documentação de estado recaído ou recidiva/refratário após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia
• Resultados laboratoriais documentados (laboratório) confirmando o estado mutacional do tumor devem ser obtidos na triagem; pacientes nos quais o status mutacional não pode ser determinado serão considerados inelegíveis
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v)4 grau =< 1 (exceto alopecia) no momento do registro; indivíduos com toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior que não se espera que resolvam e resultem em sequelas duradouras podem se inscrever
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Plaquetas >= 50 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (bilirrubina isolada > 1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockroft-Gault) >= 30 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 30 mL/min
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional
• Glicemia sérica em jejum < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)

• Indivíduos que foram previamente diagnosticados com diabetes tipo 2 ou diabetes induzida por esteróides também devem atender aos seguintes critérios adicionais:

  • Diagnosticado com diabetes >= 6 meses antes da inscrição
  • Hemoglobina A1C (HbA1C) = < 8% na consulta de triagem
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao início da terapia de protocolo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de trametinibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade; exceção: pacientes sem doença por 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com segunda malignidade indolente, são elegíveis; consulte o monitor médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Diabetes mellitus atualmente requerendo insulina; indivíduos com histórico de hiperglicemia induzida por esteroides podem ser inscritos, desde que HbA1C na consulta de triagem seja = < 8%
• Qualquer grande cirurgia, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada, terapia biológica ou imunoterapia no prazo de 28 dias antes da randomização e/ou quimioterapia diária ou semanal ou outra terapia anti-mieloma aprovada sem o potencial de toxicidade retardada no prazo de 14 dias antes do registro
• Uso de outros medicamentos em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose de trametinibe e durante o estudo
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados a trametinibe ou excipientes ou a dimetil sulfóxido (DMSO) ou GSK214795

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
• Dados in vitro indicam que GSK2141795 é um substrato do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4); medicamentos que inibem fortemente o CYP3A4 podem levar ao aumento da exposição ao GSK2141795 em indivíduos e devem ser proibidos ou usados ​​com cautela; medicamentos que são indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) e podem resultar em exposições menores de GSK2141795 também devem ser proibidos; GSK2141795 também parece ser um moderado inibidor in vitro do citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) (concentração inibitória de 50% [IC50] 3 mcM) e CYP3A4 (IC50 11 mcM); drogas que são substratos de CYP3A4 ou CYP2C8 com um índice terapêutico estreito podem ser proibidas; medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A4 ou CYP2C8 devem ser usados ​​com cautela

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED):

  • História de RVO ou RPED, ou fatores predisponentes para RVO ou RPED (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou RPED, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mmHg

• História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcB) >= 480 ms (>= 500 ms para indivíduos com bloqueio de ramo)
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • Outras anormalidades clinicamente significativas do eletrocardiograma (ECG), incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de segundo (2º) grau (tipo II) ou terceiro (3º) grau
  • Sujeito com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção crônica ou curada por HBV e HCV, que será permitida)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• O medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de um paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável); esses riscos potenciais também podem se aplicar a GSK2141795