Trametinib a inhibitor Akt GSK2141795 v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený mnohočetný myelom jinak nespecifikovaný (NOS) (10028566)

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících (tyto základní laboratorní studie pro určení způsobilosti musí být získány do 28 dnů před zařazením):

  • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • M-protein v moči >= 200 mg/24 h
  • Test volných lehkých řetězců v séru (FLC): zahrnoval hladinu FLC >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) a abnormální poměr volných lehkých řetězců v séru (< 0,26 nebo > 1,65)
  • Biopsií prokázaný plazmocytom (měl by být měřen do 28 dnů od prvního podání studovaného léku); předchozí biopsie je přijatelná
  • Pokud je elektroforéza sérových proteinů nespolehlivá pro rutinní měření M-proteinu, budou sledovány kvantitativní hladiny imunoglobulinů na nefelometrii nebo turbidimetrii
• Diagnóza mnohočetného myelomu (MM) a dokumentace relapsu nebo relapsu/refrakterního stavu po nejméně 2 předchozích liniích léčby
• Při screeningu musí být získány dokumentované laboratorní (laboratorní) výsledky potvrzující mutační stav nádoru; pacienti, u kterých nelze určit mutační stav, budou považováni za nezpůsobilé
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době registrace Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)4 stupeň =< 1 (kromě alopecie); subjekty s toxicitou přisuzovanou předchozí protinádorové léčbě, u které se neočekává, že vymizí a povedou k dlouhotrvajícím následkům, se mohou zapsat
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Krevní destičky >= 50 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockroft-Gaultův vzorec) >= 30 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 30 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x institucionální ULN
• Sérová glukóza nalačno < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo multigated akvizice (MUGA)

• Subjekty, u kterých byl dříve diagnostikován diabetes typu 2 nebo diabetes vyvolaný steroidy, musí také splňovat další následující kritéria:

  • Diagnóza diabetu >= 6 měsíců před zařazením
  • Hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % při screeningové návštěvě
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením protokolární terapie; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání trametinibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity; výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními druhými malignitami; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor programu hodnocení rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Diabetes mellitus v současnosti vyžadující inzulín; subjekty s anamnézou hyperglykémie vyvolané steroidy mohou být zařazeny za předpokladu, že HbA1C při screeningové návštěvě je =< 8 %
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 28 dnů před randomizací a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie nebo jiná schválená léčba proti myelomu bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před registrací
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů před první dávkou trametinibu a během studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo GSK214795

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
• Údaje in vitro ukazují, že GSK2141795 je substrát cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4); léky, které silně inhibují CYP3A4, by mohly vést ke zvýšené expozici GSK2141795 u subjektů a měly by být buď zakázány, nebo používány s opatrností; léky, které jsou silnými induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) a mohou vést k nižší expozici GSK2141795, by měly být rovněž zakázány; GSK2141795 se také zdá být mírným in vitro inhibitorem cytochromu P450, rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8) (50% inhibiční koncentrace [IC50] 3 mcM) a CYP3A4 (IC50 11 mcM); léky, které jsou substráty CYP3A4 nebo CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem, mohou být zakázány; léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo CYP2C8, by měly být používány s opatrností

• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED):

  • Anamnéza RVO nebo RPED nebo predisponující faktory k RVO nebo RPED (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo syndromy hyperkoagulace v anamnéze)
  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo RPED, jako je důkaz nového baňkování optického disku, důkaz nových defektů zorného pole a nitrooční tlak > 21 mmHg

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce Korigovaný QT interval podle Fridericie (QTcB) >= 480 ms (>= 500 ms pro subjekty s blokádou raménka)
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Jiné klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulární (AV) blokády druhého (2.) stupně (typ II) nebo třetího (3.) stupně
  • Subjekt s intrakardiálními defibrilátory nebo kardiostimulátory
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Známé srdeční metastázy
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou chronické nebo vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Studovaný lék nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib, mělo by být pacientce a partnerovi (podle potřeby) vysvětleno možné riziko pro plod; tato potenciální rizika se mohou týkat také GSK2141795